AMINOGLICOSÍDEOS: CLASSIFICAÇÃO, EFEITOS, INDICAÇÕES, CONTRA-INDICAÇÕES - MEDICAMENTO - 2024

Os aminoglicosídeos são um grupo de antibióticos que compartilham as mesmas características químicas e farmacológicas. Eles têm um efeito bactericida contra bactérias aeróbias Gram negativas (bactérias que se coram em rosa claro e não em azul escuro ou violeta com a coloração de Gram).

O primeiro aminoglicosídeo descoberto foi a estreptomicina, em 1943. Mais tarde, a tobramicina e a gentamicina apareceram como antibióticos anti-Gram negativos eficazes. Na década de 1970 (1970), foram desenvolvidos aminoglicosídeos semissintéticos, como amicacina, netilmicina e dibekacina.

Estrutura química do antibiótico estreptomicina (Fonte: Edgar181 na Wikipédia em inglês via Wikimedia Commons)

A maioria dos membros desta família tem em sua estrutura um aminociclitol (um álcool cíclico com um grupo amino R-NH2) ligado por uma ligação glicosídica a um ou mais amino açúcares, então eles são na verdade aminoglicosídeos-aminociclitóis.

Esses antibióticos não são absorvidos por via oral, portanto, são administrados por via parenteral (intravenosa, intramuscular ou subcutânea) ou usados ​​topicamente. São eliminados por filtração glomerular sem serem previamente metabolizados.

Todos os membros desta família apresentam algum grau de nefrotoxicidade (toxinas renais) e / ou ototoxicidade (tóxicas tanto para o ouvido quanto para o sistema vestibular, podendo causar distúrbios auditivos e de equilíbrio).

Eles geralmente são usados ​​em combinação com alguns beta-lactâmicos (outra família de antibióticos) e seu uso é geralmente restrito a infecções graves.

Esses antibióticos são contra-indicados em pacientes que desenvolveram reações alérgicas a esses medicamentos. Embora passem para o leite materno, por não serem absorvidos pela via intestinal (oral), são considerados adequados para serem administrados à mãe, se necessário, durante a lactação.

Seu uso durante a gravidez é permitido apenas nos casos em que os benefícios clínicos superam os riscos (categoria de risco D).

Mecanismo de ação

Todos os aminoglicosídeos inibem a síntese de proteínas em bactérias suscetíveis. Estes aderem à unidade 30S dos ribossomos bacterianos e inibem sua função. Ao contrário da maioria dos agentes antimicrobianos que inibem a síntese de proteínas bacteriostáticas, esses são bactericidas.

"Bacteriostático" deriva do prefixo "bactéria" que significa bactéria e "estase", a terminação grega que significa estática, sem alteração. Na medicina, os agentes bacteriostáticos são usados ​​para reduzir o metabolismo das bactérias e diminuir seu crescimento e reprodução.

Se o agente bacteriostático for eliminado por dissolução, a bactéria previamente inibida continuará a se desenvolver. Um agente bactericida é aquele que é capaz de matar bactérias. Os aminoglicosídeos são bactericidas.

O efeito bactericida dos aminoglicosídeos depende da concentração. Os aminoglicosídeos penetram no espaço periplasmático de bactérias aeróbias Gram negativas através de canais de água chamados aquaporinas.

O transporte através da membrana citoplasmática depende do transporte de elétrons e pode ser inibido ou bloqueado por anaerobiose (ausência de oxigênio), cálcio, magnésio, pH ácido ou hiperosmolaridade.

Uma vez dentro da célula, os aminoglicosídeos se ligam aos polissomos (vários ribossomos que traduzem o mesmo mRNA) na subunidade 30S. Eles interferem com a síntese de proteínas, gerando uma falha de leitura e um término precoce do processo de tradução do mRNA.

Isso gera proteínas defeituosas que, ao serem inseridas na membrana celular, alteram sua permeabilidade, o que facilitará a entrada posterior desses antibióticos. Mais tarde, vazamentos de íons são observados, seguidos por moléculas maiores até que, antes da morte da bactéria, as proteínas são perdidas.

Classificação

Os aminoglicosídeos são classificados em dois grandes grupos, dependendo se eles têm um aminociclitol com ou sem componente aminoglicosídeo: aminoglicosídeos com aminociclitol e aminociclitol sem aminoglicosídeo.

No primeiro grupo, que são aqueles que contêm aminociclitol com componente aminoglicosídeo, existem dois subgrupos. Esses subgrupos são formados pelos diferentes componentes do aminociclitol: estreptidina e desoxistreptamina.

Estrutura química do aminoglicosídeo Amicacina (Fonte: Brenton via Wikimedia Commons)

Assim, existe um subgrupo com aminociclitol estreptidina e outro com aminociclitol desoxistreptamina. Os aminoglicosídeos mais importantes em cada grupo são mostrados abaixo.

Aminoglicosídeo com aminociclitol

Aminociclitol estreptidina: estreptomicina

Aminociclitol desoxistreptamina: dentro deste grupo estão a canamicina, gentamicina e outras famílias.

Família canamicina:

- canamicina

- amicacina

- Tobramicina

- Dibekacin

Família gentamicina:

- Gentamicina

- Sisomicina

- Netilmicina

- Isepamicina

Outras:

- Neomicina

- Paromomicina

Aminociclitol sem aminoglicosídeo: Espectinomicina

Estrutura química do aminoglicosídeo Neomicina (Fonte: Ayacop via Wikimedia Commons)

Efeitos adversos

Todos os aminoglicosídeos são potencialmente tóxicos para o sistema renal, o sistema auditivo e o sistema vestibular. Esses efeitos tóxicos podem ser reversíveis ou irreversíveis. Essas consequências secundárias adversas dificultam a administração e o uso desses antibióticos.

Quando é necessário fornecer um aminoglicosídeo por longos períodos e em altas doses, faz-se necessário o monitoramento das funções auditiva, vestibular e renal, uma vez que esses danos são reversíveis nos estágios iniciais.

- Ototoxicidade

Quando os aminoglicosídeos são administrados, podem ocorrer disfunções tanto do sistema auditivo quanto do sistema vestibular. Essas drogas se acumulam e se concentram na perilinfa e na endolinfa do ouvido interno, principalmente quando em altas doses.

A difusão desses fluidos auditivos de volta ao plasma é muito lenta e a meia-vida dos aminoglicosídeos no ouvido é 5 a 6 vezes maior do que no plasma sanguíneo. A ototoxicidade é mais comum em pacientes que apresentam concentrações plasmáticas persistentemente altas.

Em doses baixas, observa-se dano às células sensoriais do órgão vestibular e da cóclea, afetando as extremidades (estereocílios) das células ciliadas. Com doses maiores, é observado dano basal nessas células, até gerar destruição das células sensoriais.

Quando as células sensoriais são destruídas, o efeito é irreversível e, consequentemente, ocorrem perdas auditivas permanentes. Como as células sensoriais cocleares são perdidas com a idade, os pacientes idosos ficam mais suscetíveis à ototoxicidade com o uso desses antibióticos.

Drogas como furosemida ou ácido etacrínico aumentam o efeito ototóxico dos aminoglicosídeos. Ambos os medicamentos são diuréticos de alça (aumentam a produção de urina) usados ​​para tratar a hipertensão e o edema.

Apesar de todos os aminoglicosídeos poderem afetar a função coclear e vestibular, há uma evidente toxicidade preferencial.

Assim, a estreptomicina e a gentamicina afetam preferencialmente o sistema vestibular, enquanto a amicacina, a canamicina e a neomicina afetam principalmente a função auditiva e a tobramicina afeta ambas as funções igualmente.

Sintomas de ototoxicidade coclear

Como primeiro sintoma de ototoxicidade, costuma ocorrer zumbido de alta frequência (assobio ou zumbido não associado a nenhum som vindo de fora). Se o tratamento não for suspenso, em poucos dias os danos serão permanentes.

O zumbido pode durar até duas semanas e, como a percepção dos sons de alta frequência é perdida primeiro, o paciente inicialmente não percebe sua perda auditiva. Se o tratamento for continuado nessas condições, a perda auditiva progride para desenvolver problemas de fala.

Sintomas de ototoxicidade vestibular

Cefaléia de intensidade moderada aparece inicialmente. Em seguida, aparecem vômitos, náuseas e problemas de equilíbrio postural que podem persistir por uma a duas semanas. Os sintomas mais proeminentes são vertigem na posição vertical, com dificuldade para sentar ou ficar em pé sem pistas visuais.

Os sintomas agudos diminuem abruptamente e são substituídos por manifestações de labirintite crônica por um período de aproximadamente dois meses. A compensação ocorre progressivamente e então apenas os sintomas aparecem ao fechar os olhos. A recuperação desta fase requer 12 a 18 meses.

A maioria desses pacientes fica com algum grau de dano residual permanente. Como não há tratamento específico para as lesões vestibulares, suspender o aminoglicosídeo nas primeiras manifestações clínicas é a única medida eficaz para evitar lesões permanentes.

- Nefrotoxicidade

Aproximadamente 8 a 25% dos pacientes que recebem tratamento com um aminoglicosídeo por vários dias desenvolvem algum comprometimento renal reversível. Essa toxicidade é o resultado do acúmulo, concentração e retenção de aminoglicosídeos nas células do túbulo proximal renal.

Consequentemente, a estrutura e a função do túbulo proximal são alteradas. Proteinúria moderada e cilindros hialinos aparecem inicialmente na urina. Após vários dias, uma redução no volume de filtração glomerular aparece com um ligeiro aumento nos valores de creatinina plasmática.

As alterações renais costumam ser reversíveis, uma vez que o túbulo proximal tem capacidade de regeneração. A toxicidade renal depende da quantidade total entregue e depende do aminoglicosídeo usado.

A neomicina é um dos aminoglicosídeos que apresenta maior toxicidade renal, pois se concentra no córtex renal em quantidades muito maiores do que os demais aminoglicosídeos.

- Neurotoxicidade e outros efeitos tóxicos

Outros efeitos tóxicos menos frequentes têm sido descritos, entre eles está o bloqueio neuromuscular que pode causar problemas respiratórios e / ou paralisia em alguns músculos. Alterações na função do nervo óptico com o aparecimento de escotomas, que são áreas temporárias de cegueira, e neurite periférica.

Resistência a aminoglicosídeos

A resistência dos microrganismos aos aminoglicosídeos pode ser devido a qualquer uma das seguintes causas: 1) As membranas das bactérias são impermeáveis ​​a esses antibióticos 2) os ribossomos dessas bactérias têm baixa afinidade pelo antibiótico 3) as bactérias sintetizam enzimas que eles inativam o aminoglicosídeo.

As duas primeiras causas explicam a resistência natural aos aminoglicosídeos. Por outro lado, a inativação enzimática explica a resistência adquirida que tem sido descrita clinicamente com o uso de aminoglicosídeos.

Os genes para a síntese dessas enzimas são transmitidos por meio de plasmídeos. Os plasmídeos são estruturas circulares de DNA extracromossômico. Esses plasmídeos são amplamente distribuídos na natureza, mas especialmente em bactérias em ambientes hospitalares.

Os plasmídeos codificam muitas enzimas e essas inativam os aminoglicosídeos. Como as enzimas que inativam cada aminoglicosídeo são diferentes, a resistência de uma não leva necessariamente à resistência de outra.

No entanto, embora isso seja verdade para estreptomicina e gentamicina, no caso de resistência à gentamicina (pois a enzima que a causa é bifuncional), resistência à tobramicina, amicacina, canamicina e netilmicina se apresentarão concomitantemente.

Indicações

Embora antibióticos menos tóxicos tenham sido desenvolvidos, o uso de aminoglicosídeos continua a ser uma ferramenta importante para combater infecções graves causadas por enterococos ou estreptococos.

Gentamicina, amicacina, tobramicina e netilmicina têm amplo espectro contra bactérias aeróbias Gram-negativas. A canamicina e a estreptomicina têm um espectro mais estreito e não devem ser usadas para Pseudomonas aeruginosa ou Serratia spp.

A gentamicina é usada junto com a penicilina ou a vancomicina para estreptococos e enterococos. A tobramicina é usada para Pseudomonas aeruginosa e algumas espécies de Proteus. Para infecções nosocomiais (infecções hospitalares), são utilizadas amicacina e netilmicina.

Embora o exposto represente as indicações mais frequentes para os aminoglicosídeos, o uso racional desses antibióticos deve ser baseado na cultura e no antibiograma do agente agressor.

Contra-indicações

Os aminoglicosídeos são contra-indicados em pacientes com reações alérgicas a esses antibióticos. Não devem ser usados ​​em casos de doenças causadas por germes resistentes. Eles não devem ser usados ​​durante a gravidez se houver alternativas menos tóxicas.

Existem contra-indicações relativas em pacientes com doença renal e / ou problemas auditivos.

Referências

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