- Fórmula
- Estrutura
- Dinamismo Molecular
- Propriedades
- Formulários
- Mecanismo de ação
- Derivados do ácido alendrônico
- Referências
O ácido alendrônico é um composto orgânico pertencente à classificação dos bisfosfonatos, especificamente da segunda geração; Estes são aqueles que contêm átomos de nitrogênio. Este composto, assim como o resto dos bisfosfonatos, tem uma alta analogia estrutural com o pirofosfato inorgânico (PPi).
O pirofosfato inorgânico é o produto de muitas reações sintéticas no corpo. É armazenado em muitos tecidos do corpo, e sua incorporação aos ossos regula sua calcificação e mineralização. O ácido alendrônico, como PPi e bifosfonatos, tem uma alta afinidade para os cristais de hidroxiapatita no osso.
Por este motivo, pretende-se como medicamento para o tratamento de doenças da mesma, incluindo a osteoporose. No mercado farmacêutico é obtido sob o nome comercial Fosamax na sua forma iônica (alendronato de sódio tri-hidratado), sozinho ou em combinação com vitamina D.
As formas de dosagem predominantes são comprimidos e comprimidos revestidos. É sintetizado por aquecimento de GABA (ácido 4-aminobutírico) com ácido ortofosforoso (H 3 PO 3) sob atmosfera de nitrogênio inerte. Tricloreto de fósforo (PCl 3) é então adicionado.
Após as etapas de adição de água, descoloração da solução com carvão e diluição em metanol, obtém-se o ácido alendrônico sólido. Finalmente, o ácido é neutralizado com NaOH para se obter alendronato de sódio.
Fórmula
A fórmula molecular condensada do ácido alendrônico é C 4 H 13 NO 7 P 2. No entanto, a única informação que pode ser extraída disso é o peso molecular do composto e o número de insaturações.
A estrutura molecular é necessariamente necessária para discernir suas propriedades físicas e químicas.
Estrutura
A imagem superior mostra a estrutura molecular do alendronato. As esferas vermelhas correspondem aos átomos de oxigênio, as mostardas aos átomos de fósforo, a cinza aos átomos de carbono, a branca aos átomos de hidrogênio e a esfera azul ao nitrogênio.
A estrutura pode ser assimilada a uma letra T em zigue-zague, sendo seu teto a chave do motivo pelo qual o composto é considerado um bifosfonato. PPi (O 3 P ─ O ─ PO 3) é análogo ao teto molecular de T (O 3 P ─ C (OH) ─ PO 3), com a única diferença de que o átomo central que une os grupos fosfato para o Os bisfosfonatos são um carbono bisfosfônico.
Por sua vez, esse carbono está ligado a um grupo hidroxila (-OH). Desse carbono emerge uma cadeia alquílica de três unidades de metileno (–CH2 ─), que termina com um grupo amino (─ NH 2).
É o grupo amino, ou qualquer substituinte que possua um átomo de nitrogênio, o responsável por este bisfosfonato pertencer à segunda ou terceira geração.
No alendronato, todos os hidrogênios ácidos (H +) foram administrados ao meio. Cada grupo de fosfato libera dois H + e, como há dois grupos, um total de quatro H + pode liberar o ácido; É por esta razão que possui quatro constantes de ácido (pka 1, pka 2, pka 3 e pka 4).
Dinamismo Molecular
A cadeia alquílica é capaz de girar suas ligações simples, conferindo flexibilidade e dinamismo à molécula. O grupo amino pode fazer o mesmo em menor grau. No entanto, os grupos fosfato só podem girar a ligação P ─ C (como duas pirâmides giratórias).
Por outro lado, essas “pirâmides giratórias” são aceitadoras de ligações de hidrogênio e, quando interagem com outra espécie ou superfície molecular que fornece esses hidrogênios, tornam-se lentas e fazem com que o ácido alendrônico se ancore tenazmente. As interações eletrostáticas (causadas, por exemplo, por íons Ca 2+) também têm esse efeito.
Enquanto isso, o resto do T continua se movendo. O grupo amino, ainda livre, interage com o ambiente que o cerca.
Propriedades
O ácido alendrônico é um sólido branco que derrete a 234ºC e depois se decompõe a 235ºC.
É muito pouco solúvel em água (1mg / L) e tem um peso molecular de aproximadamente 149 g / mol. Essa solubilidade aumenta se estiver em sua forma iônica, alendronato.
É um composto com grande caráter hidrofílico, por isso é insolúvel em solventes orgânicos.
Formulários
Tem aplicações na indústria farmacêutica. Está disponível comercialmente com os nomes Binosto (70 mg, comprimidos efervescentes) e Fosamax (comprimidos de 10 mg e comprimidos de 70 mg administrados uma vez por semana).
Como um medicamento não hormonal, ajuda a combater a osteoporose em mulheres na menopausa. Nos homens, atua na doença de Paget, hipocalcemia, câncer de mama, câncer de próstata e outras doenças associadas aos ossos. Isso reduz o risco de possíveis fraturas, especialmente de quadris, punhos e coluna vertebral.
Sua alta seletividade para os ossos permite que o consumo de suas doses seja reduzido. Por esse motivo, os pacientes dificilmente precisam consumir um comprimido semanalmente.
Mecanismo de ação
O ácido alendrônico está ancorado na superfície dos cristais de hidroxiapatita que constituem o osso. O grupo ─ OH do carbono bifosfônico favorece as interações entre ácido e cálcio. Isso ocorre preferencialmente em condições de remodelação óssea.
Como os ossos não são estruturas inertes e estáticas, mas dinâmicas, essa ancoragem exerce um efeito nas células osteoclásticas. Essas células realizam a reabsorção do osso, enquanto os osteoblastos se encarregam de construí-lo.
Uma vez que o ácido está ancorado à hidroxiapatita, a parte superior de sua estrutura - especificamente o grupo -NH 2- inibe a atividade da enzima farnesil pirofosfato sintetase.
Essa enzima regula a via sintética do ácido mevalônico e, portanto, afeta diretamente a biossíntese do colesterol, outros esteróis e lipídeos isoprenóides.
Como a biossíntese lipídica é alterada, a prenilação de proteínas também é inibida, portanto, sem a produção de proteínas lipídicas essenciais para a renovação das funções dos osteoclastos, elas acabam morrendo (apoptose dos osteoclastos).
Como consequência do exposto, a atividade osteoclástica diminui e os osteoblastos podem atuar na construção do osso, fortalecendo-o e aumentando sua densidade.
Derivados do ácido alendrônico
Para obter um derivado, é essencial modificar a estrutura molecular do composto por meio de uma série de reações químicas. No caso do ácido alendrônico, as únicas modificações possíveis são as dos grupos -NH 2 e -OH (do carbono bisfosfônico).
Quais modificações? Tudo depende das condições de síntese, disponibilidade do reagente, escala, rendimentos e muitas outras variáveis.
Por exemplo, um dos hidrogênios pode ser substituído por um grupo R ─ C = O, criando novas propriedades estruturais, químicas e físicas nos derivados.
No entanto, o objetivo de tais derivados não é outro senão a obtenção de um composto com melhor atividade farmacêutica e que, além disso, apresente menos sequelas ou efeitos colaterais indesejáveis para quem consome o medicamento.
Referências
- Drake, MT, Clarke, BL e Khosla, S. (2008). Bisfosfonatos: mecanismo de ação e papel na prática clínica. Mayo Clinic Proceedings. Mayo Clinic, 83 (9), 1032–1045.
- Turhanen, PA, & Vepsäläinen, JJ (2006). Síntese de novos derivados do ácido (1-alcanoiloxi-4-alcanoilaminobutilideno) -1,1-bisfosfônico. Beilstein Journal of Organic Chemistry, 2, 2. doi.org
- DrugBank. (13 de junho de 2005). DrugBank. Retirado em 31 de março de 2018, em: drugbank.ca.
- Marshall, H. (31 de maio de 2017). Ácido alendrônico. Obtido em 31 de março de 2018, em: netdoctor.com
- PubChem. (2018). Ácido Alendrônico. Recuperado em 31 de março de 2018, em: pubchem.ncbi.nlm.nih.gov.
- Wikipedia. (28 de março de 2018). Ácido alendrônico. Recuperado em 31 de março de 2018, em: en.wikipedia.org.