A cardiolipina, também conhecida como difosfatidilglicerol, é um lipídio da família dos glicerofosfolípidos e do grupo dos poliglicerofosfolípidos. É encontrada na membrana mitocondrial de organismos eucarióticos, na membrana plasmática de muitas bactérias e também em algumas arquéias.
Foi descoberto por Pangborn em 1942 a partir da análise dos lipídios da membrana do tecido cardíaco de um bovino. Sua estrutura foi proposta em 1956 e a síntese química ocorreu cerca de 10 anos depois.
Estrutura da Cardiolipina (Fonte: Edgar181 via Wikimedia Commons)
Alguns autores consideram sua presença restrita às membranas produtoras de ATP, como no caso das mitocôndrias em eucariotos, membranas plasmáticas em bactérias e hidrogênios (organelas do tipo mitocondrial) em alguns protistas.
O fato de a cardiolipina ser encontrada na mitocôndria e na membrana plasmática de bactérias tem sido utilizado para reforçar as bases da teoria endossimbiótica, que afirma que as mitocôndrias surgiram nas células progenitoras de eucariotos por fagocitose de uma bactéria, que então, tornou-se dependente da célula e vice-versa.
Sua via biossintética em animais foi descrita entre 1970 e 1972 e posteriormente foi demonstrado que é a mesma via que ocorre em plantas, leveduras, fungos e invertebrados. Não é um lipídio muito abundante, mas as células precisam dele para funcionar adequadamente.
A importância desse fosfolipídeo para as mitocôndrias e, portanto, para o metabolismo celular, fica evidente quando o mau funcionamento das vias metabólicas a ele associadas produz uma patologia humana conhecida como síndrome de Barth (miopatia cardioesquelética).
Estrutura
A cardiolipina ou difosfatidilglicerol é composta por duas moléculas de ácido fosfatídico (o fosfolipídeo mais simples) unidas por uma molécula de glicerol.
O ácido fosfatídico, um dos intermediários comuns nas vias biossintéticas de outros fosfolipídios, consiste em uma molécula de glicerol 3-fosfato, à qual duas cadeias de ácidos graxos são esterificadas nas posições dos carbonos 1 e 2, é também conhecido como 1,2-diacilglicerol 3-fosfato.
Portanto, a cardiolipina é composta por três moléculas de glicerol: um glicerol central, ligado a um grupo fosfato no carbono 1, outro grupo fosfato no carbono 3 e um grupo hidroxila no carbono 2; e dois gliceróis "laterais".
As duas moléculas de glicerol "laterais" estão ligadas à molécula central por "pontes de glicerol" por meio de seus carbonos na posição 3. Nos carbonos nas posições 1 e 2, duas cadeias de ácido graxo de comprimento e saturação são esterificadas. variável.
A cardiolipina é um lipídio que pode ou não formar bicamadas, dependendo da presença ou ausência de cátions divalentes. Isso está relacionado ao fato de ser uma molécula simétrica, o que a torna importante nas membranas responsáveis pelos processos de transdução de energia.
Assim como os demais lipídeos do grupo dos poliglicerofosfolipídeos, a cardiolipina possui vários grupos hidroxila que podem servir para a ligação de ácidos graxos. Portanto, ele tem vários estereoisômeros posicionais.
Seus ácidos graxos
Diferentes estudos determinaram que os ácidos graxos ligados às moléculas de glicerol laterais da cardiolipina são tipicamente insaturados, mas o grau de insaturação não foi determinado.
Portanto, esses ácidos graxos podem ter 14-22 carbonos de comprimento e 0-6 ligações duplas. Isso e o fato de a cardiolipina ter quatro moléculas de ácido graxo ligadas implicam que pode haver múltiplas variáveis e combinações desse fosfolipídeo.
Síntese
A biossíntese de cardiolipina, como era de se esperar, começa com a síntese de ácido fosfatídico ou 1,2-diacilglicerol 3-fosfato a partir de glicerol 3-fosfato e ácidos graxos. Esse processo ocorre na mitocôndria dos eucariotos e na membrana plasmática das bactérias.
Síntese em eucariotos
Depois de formado, o ácido fosfatídico reage com uma molécula de alta energia análoga ao ATP: CTP. Em seguida, um intermediário, também de alta energia, conhecido como fosfatidil-CMP é formado. O grupo fosfatidil ativado é transferido para o grupo hidroxila na posição C1 da molécula de glicerol central que serve como a espinha dorsal.
Esse processo resulta em uma molécula chamada fosfatidilglicerofosfato, que é hidrolisada para produzir fosfatidilglicerol. Este recebe outro grupo fosfatidil ativado por outra molécula de fosfatidil-CMP, uma reação catalisada por uma fosfatidiltransferase também conhecida como cardiolipina sintase.
A enzima cardiolipina sintase reside na membrana mitocondrial interna e parece formar um grande complexo, pelo menos na levedura. Seu gene é expresso em grandes quantidades em tecidos ricos em mitocôndrias, como coração, fígado e músculo esquelético de vertebrados.
A regulação de sua atividade depende, em grande medida, dos mesmos fatores de transcrição e fatores endócrinos que modulam a biogênese mitocondrial.
Uma vez sintetizada na membrana mitocondrial interna, a cardiolipina deve ser translocada em direção à membrana mitocondrial externa para que uma série de processos topológicos ocorram na membrana e outros elementos estruturais da mesma sejam acomodados.
Síntese em procariontes
O conteúdo de cardiolipina nas bactérias pode ser muito variável e depende principalmente do estado fisiológico das células: costuma ser menos abundante na fase de crescimento exponencial e mais abundante quando há redução (na fase estacionária, por exemplo).
Sua via biossintética pode ser desencadeada por diferentes estímulos estressantes, como déficit de energia ou estresse osmótico.
Até a formação do fosfatidilglicerol, o processo em eucariotos e procariotos é equivalente, mas em procariotos, o fosfatidilglicerol recebe, por transesterificação, um grupo fosfatidil de outra molécula de fosfatidilglicerol. Esta reação é catalisada por uma enzima do tipo fosfolipase D, também conhecida como cardiolipina sintase.
Essa reação é conhecida como reação de “transfosfatidilação” (do inglês “transfosfatidilação”), onde um dos fosfatidilgliceróis atua como doador do grupo fosfatidila e o outro como aceitador.
Recursos
As características físicas das moléculas de cardiolipina aparentemente permitem certas interações que desempenham papéis importantes na organização estrutural das membranas onde se encontram.
Entre essas funções estão a discriminação de alguns domínios de membrana, a interação ou "crossover" com proteínas transmembrana ou seus subdomínios, entre outras.
Graças às suas características físico-químicas, a cardiolipina é reconhecida como um lipídio que não forma bicamada, mas cuja função pode ser estabilizar e “acomodar” proteínas transmembrana em bicamadas lipídicas.
Suas características elétricas, em particular, lhe conferem funções nos processos de transferência de prótons que ocorrem nas mitocôndrias.
Embora as células possam sobreviver sem esse fosfolipídeo, alguns estudos determinaram que ele é necessário para seu funcionamento ideal.
Referências
- Harayama, T., & Riezman, H. (2018). Compreender a diversidade da composição lipídica da membrana. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 19 (5), 281–296.
- Luckey, M. (2008). Biologia estrutural da membrana: com fundamentos bioquímicos e biofísicos. Cambridge University Press.
- Murray, R., Bender, D., Botham, K., Kennelly, P., Rodwell, V., & Weil, P. (2009). Harper's Illustrated Biochemistry (28ª ed.). McGraw-Hill Medical.
- van Meer, G., Voelker, DR, & Feigenson, GW (2008). Lípidos da membrana: onde estão e como se comportam. Nature Reviews, 9, 112-124.
- Vance, JE, & Vance, DE (2008). Bioquímica de lipídios, lipoproteínas e membranas. Em New Comprehensive Biochemistry Vol. 36 (4ª ed.). Elsevier.