CICLOOXIGENASE: TIPOS, REAÇÃO, INIBIDORES - BIOLOGIA - 2025

As ciclooxigenases (COXs), também conhecidas como prostaglandina H sintases ou endoperóxido de prostaglandina sintases, oxigenases são enzimas pertencentes à superfamília da mieloperoxidase de ácidos graxos e são encontradas em todos os vertebrados.

As ciclooxigenases são enzimas bifuncionais, pois apresentam duas atividades catalíticas distintas: uma atividade da ciclooxigenase e uma atividade da peroxidase, que permitem catalisar a bis-oxigenação e a redução do ácido araquidônico para formar prostaglandinas.

Reação catalisada por enzimas ciclooxigenase (Fonte: Pancrat via Wikimedia Commons)

Não foram encontrados em plantas, insetos ou organismos unicelulares, mas em células de vertebrados essas enzimas estão localizadas principalmente na membrana do retículo endoplasmático, com relatos de sua presença no envelope nuclear, corpos lipídicos, mitocôndrias, estruturas filamentosas, vesículas, etc.

As primeiras detecções dos produtos sintetizados pelas ciclooxigenases foram feitas nos fluidos seminais, razão pela qual inicialmente se pensou que fossem substâncias produzidas na próstata, razão pela qual foram denominadas “prostaglandinas”.

Hoje se sabe que as prostaglandinas são sintetizadas em todos os tecidos de animais vertebrados e até mesmo em organismos que não possuem glândulas prostáticas, e que os diferentes isômeros dessas moléculas têm funções diferentes em diferentes processos fisiológicos e patológicos como febre, sensibilidade a dor ou algesia, inflamação, trombose, mitogênese, vasodilatação e vasoconstrição, ovulação. função renal, etc.

Tipos

A existência de dois tipos de ciclooxigenases foi relatada entre animais vertebrados. O primeiro a ser descoberto e purificado é conhecido como COX-1 ou simplesmente COX, e foi purificado pela primeira vez em 1976 a partir das vesículas seminais de ovelhas e vacas.

A segunda ciclooxigenase descoberta entre os eucariotos foi a COX-2 em 1991. Até o momento, todos os animais vertebrados, incluindo peixes cartilaginosos, peixes ósseos, pássaros e mamíferos, demonstraram possuir dois genes que codificam enzimas. COX.

Um deles, COX-1, codifica para a ciclooxigenase 1, que é constitutiva, enquanto o gene COX-2 codifica para a ciclooxigenase 2 induzível.

Características de ambos os genes e seus produtos enzimáticos

As enzimas COX-1 e COX-2 são bastante semelhantes, o que se entende ter 60-65% de similaridade entre suas sequências de aminoácidos.

Os genes ortólogos COX-1 (genes em diferentes espécies que têm a mesma origem) em todas as espécies de animais vertebrados produzem proteínas COX-1 que compartilham até 95% da identidade de suas sequências de aminoácidos, o que também é verdadeiro para os ortólogos da COX-2, cujos produtos compartilham 70-90% da identidade.

Cnidários e ascídias também têm dois genes COX, mas eles são diferentes dos de outros animais, então alguns autores levantam a hipótese de que esses genes podem ter surgido em eventos de duplicação independentes do mesmo ancestral comum.

COX-1

O gene COX-1 pesa aproximadamente 22 kb e é expresso constitutivamente para codificar a proteína COX-1, que tem mais ou menos 600 resíduos de aminoácidos antes de ser processada, uma vez que possui um peptídeo sinal hidrofóbico após a remoção do qual produz uma proteína de aproximadamente 576 aminoácidos.

Essa proteína é encontrada principalmente no retículo endoplasmático e sua estrutura geral é na forma de um homodímero, ou seja, duas cadeias polipeptídicas idênticas que se associam para formar a proteína ativa.

COX-2

O gene COX -2, por outro lado, pesa cerca de 8 kb e sua expressão é induzida por citocinas, fatores de crescimento e outras substâncias. Ele codifica a enzima COX-2 que possui, incluindo o peptídeo sinal, 604 resíduos de aminoácidos e 581 após o processamento.

Essa enzima também é homodimérica e é encontrada entre o retículo endoplasmático e o envelope nuclear.

Estrutura molecular da ciclooxigenase tipo 2 (COX-2) (Fonte: Citocromo c na Wikipédia em inglês via Wikimedia Commons)

A partir da análise de suas estruturas, foi determinado que as enzimas COX-1 e COX-2 possuem em sua extremidade N-terminal e no local adjacente ao peptídeo sinal, um "módulo" único de fator de crescimento epidérmico (EGF, do Fator de crescimento epidérmico inglês).

Neste módulo estão ligações ou pontes dissulfeto altamente conservadas, que funcionam como um "domínio de dimerização" entre os dois polipeptídeos de cada enzima homodimérica.

As proteínas também possuem hélices anfipáticas que facilitam a ancoragem a uma das camadas da membrana. Além disso, o domínio catalítico de ambos possui dois sítios ativos, um com atividade ciclooxigenase e outro com atividade peroxidase.

Ambas as enzimas são proteínas altamente conservadas, com pequenas diferenças significativas encontradas entre as diferentes espécies em relação aos mecanismos de dimerização e ligação à membrana, bem como algumas características de seus domínios catalíticos.

As proteínas COX também possuem locais de glicosilação que são essenciais para sua função e que são absolutamente conservados.

Reação

As enzimas ciclooxigenase 1 e 2 são responsáveis ​​por catalisar as duas primeiras etapas da biossíntese de prostaglandinas, que começam com a conversão do ácido araquidônico em precursores de prostaglandina conhecidos como hidroperoxi-endoperóxido PGG2.

Para que essas enzimas desempenhem suas funções, elas devem primeiro ser ativadas por meio de um processo dependente de sua atividade peroxidase. Em outras palavras, sua principal atividade depende da redução de um substrato peróxido (mediado pelo sítio ativo peroxidase) para que ocorra a oxidação do ferro associado ao grupo heme que atua como co-fator.

A oxidação do grupo heme causa a formação de um radical tirosil no sítio ativo da ciclooxigenase, que ativa a enzima e promove o início da reação da ciclooxigenase. Essa reação de ativação pode ocorrer apenas uma vez, visto que o radical tirosila é regenerado durante a última reação da via.

Inibidores

As ciclooxigenases estão envolvidas na síntese das prostaglandinas, que são hormônios com funções na proteção da mucosa intestinal, na agregação de plaquetas e na regulação da função renal, além de participarem dos processos de inflamação, dor e febre.

Tendo em vista que essas enzimas são fundamentais para a produção desses hormônios, principalmente aquelas relacionadas a processos inflamatórios, inúmeros estudos farmacológicos têm se voltado para a inibição das ciclooxigenases.

Estrutura molecular da ciclooxigenase 1 ligada ao ibuprofeno (Fonte: Fvasconcellos 5 de maio de 2007 via Wikimedia Commons)

Assim, foi demonstrado que o mecanismo de ação de muitos antiinflamatórios não esteróides está relacionado à acetilação irreversível ou reversível (inibitória) do sítio ativo da ciclooxigenase nessas enzimas.

Esses medicamentos incluem piroxicam, ibuprofeno, aspirina, flurbiprofeno, diclofenaco, naproxeno e outros.

Referências

1. Botting, RM (2006). Inibidores de ciclooxigenases: mecanismos, seletividade e usos. Journal of physiology and pharmacology, 57, 113.
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