CÉLULAS NK: CARACTERÍSTICAS, FUNÇÕES, TIPOS, VALORES - BIOLOGIA - 2025

As células NK (do inglês N atural Killer células), células natural killer ou células citocidas naturais, são um tipo de linfócito efetor envolvido nas respostas do sistema imune inato ou inespecífico.

Essas células foram descobertas há mais de 40 anos e alguns autores as descrevem como "linfócitos granulares" que, ao contrário dos linfócitos T e B, participam da resposta imune inata e não sofrem processos de rearranjo genético em suas linhagens germinativas.

Fotografia de uma célula assassina natural humana (Fonte: NIAID via Wikimedia Commons)

Como não expressam os marcadores comuns para as outras duas classes de linfócitos, as células NK foram inicialmente chamadas de "células nulas". No entanto, outros estudos mostraram que eles eram linfócitos com granulócitos grandes.

Essas células são capazes de controlar diferentes tipos de tumores e infecções microbianas, limitando sua disseminação e danos aos tecidos. Além disso, eles podem lisar diferentes tipos de células sem uma estimulação antigênica definida.

As células NK são células de extrema importância na primeira linha de defesa contra patógenos, fato que foi demonstrado por meio de estudos em que seres humanos deficientes em células NK podem sofrer infecções letais na infância.

Caracteristicas

Função da célula assassina natural, relação com a doença e localização no corpo humano. Fonte: Instituto Nacional de Alergia e Doenças Infecciosas (NIAID) CC BY-SA 2.0 (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/2.0)

As células NK são encontradas em menor proporção do que qualquer uma das outras duas classes de linfócitos (constituem 2 a 10% dos linfócitos circulantes) e, por pertencerem ao sistema de defesa inato, acredita-se que estejam entre os primeiros elementos celulares envolvidos. na proteção de organismos multicelulares.

Assim como os linfócitos T e B, as células NK fazem parte do sistema hematopoiético dos mamíferos e são derivadas de células hematopoiéticas progenitoras que expressam os marcadores de membrana CD34 +, também conhecidos como células HPC.

Embora se saiba que os linfócitos T amadurecem no timo e os linfócitos B amadurecem na medula óssea, as tentativas de determinar a via de desenvolvimento completa para NKs de precursores de HPC não foram totalmente bem-sucedidas; eles são apenas conhecidos por serem independentes do timo.

As células NK expressam moléculas de adesão em sua superfície de membrana conhecidas como CD2, LFA-1, NCAM ou CD56. Eles também expressam receptores de baixa afinidade para a porção constante (Fc) da imunoglobulina IgG que são chamados coletivamente de FcγRIIIA ou CD16.

Componentes citosólicos

O interior de uma célula citocida natural é preenchido com grandes grânulos citosólicos carregados com perforina, granzimas e proteoglicanos.

As perforinas são proteínas formadoras de poros que "perfuram" a membrana plasmática das células que são atacadas por NKs. As granzimas, por outro lado, são serina proteases que penetram nas células através dos poros formados pelas perforinas e degradam as proteínas intracelulares.

A ação combinada de perforinas e granzimas resulta na interrupção da produção de proteínas virais ou bacterianas e na apoptose ou morte celular programada da célula infectada.

Recursos

Micrografia eletrônica de varredura colorida de uma célula natural killer de um doador humano. Fonte: Instituto Nacional de Alergia e Doenças Infecciosas (NIAID) CC BY-SA 2.0 (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/2.0)

As células natural killer atuam na eliminação de células "alvo" ou "alvo" naturalmente, ou seja, de forma espontânea e sem muita especificidade, uma vez que não requerem nenhum tipo de priming antigênico.

Uma das funções mais importantes desse grupo de células é a capacidade de matar células tumorais, principalmente as pertencentes às linhagens hematopoiéticas, bem como células invadidas por diferentes tipos de vírus e / ou bactérias.

Sua atividade é fortemente estimulada por fatores como os interferons IFN-α e β, bem como pela interleucina IL-12.

Graças ao fato de essas células produzirem algumas citocinas importantes para o sistema imunológico, as NKs participam da regulação imunológica, tanto no sistema inato quanto no adaptativo ou específico.

Por exemplo, a produção de interferon gama (IFN-γ) em células NK pode interromper a participação dos macrófagos na imunidade inata, pois essa molécula interfere nas atividades fagocítica e microbicida.

Ao mesmo tempo, o IFN-γ produzido por citocidas naturais pode modificar o comprometimento de populações inteiras de células T auxiliares, uma vez que o IFN-γ também inibe a expansão e o desenvolvimento de uma população em relação a outra.

As células NK representam a primeira linha de defesa durante as infecções virais, pois controlam a replicação dos vírus enquanto as células T citotóxicas são ativadas, proliferam e se diferenciam, o que pode levar mais de 6 dias.

Tipos

As populações de células NK são bastante heterogêneas, tanto fenotipicamente, quanto funcionalmente e anatomicamente. Além disso, suas características dependem do tipo de organismo estudado.

Em roedores

No modelo murino (camundongo), três conjuntos diferentes de células citocidas naturais foram descritos, que diferem entre si pela expressão dos marcadores CD11b e CD27. Nesse sentido, existem células CD11bdullCD27 +, CD11b + CD27 + e CD11b + CD27dull.

O sobrescrito "opaco" refere-se a "desligado" ou "inativo" e é usado, neste caso, para descrever o estado de opacidade na superfície das células murinas.

As células CD11bdullCD27 + diferenciam-se de um precursor de tipo duplo positivo (CD11b + CD27 +) que, por sua vez, dá origem ao tipo mais maduro de células NK em roedores: CD11b + CD27dull.

Tanto as linhas duplamente positivas quanto as linhas CD11b + CD27dull são caracterizadas pela eliminação de suas células-alvo e pela secreção de uma citocina conhecida como interferon (INF-γ). No entanto, os últimos estão em algo chamado "senescência replicativa".

Os três tipos de células NK estão distribuídos em diferentes tecidos. As células CD11bdullCD27 + estão predominantemente nos linfonodos e na medula óssea. As células CD11b + CD27dull são abundantes no sangue, baço, pulmões e fígado; entretanto, as células duplamente positivas apresentam uma distribuição mais homogênea ou sistêmica.

Em humanos

As células NK em humanos também são classificadas de acordo com os marcadores de superfície que expressam, mas nesse caso são diferenciadas pela presença dos marcadores CD56dim e CD56bright. Os sobrescritos "escuro" e "claro" referem-se a "escuro" e "claro", respectivamente.

As diferenças entre essas células estão nas propriedades de “busca do alvo” de cada uma, que são dadas pela presença de um ou outro marcador.

No sangue periférico e no baço de humanos, o principal tipo de célula NK é conhecido como CD56dimCD16 +, que geralmente expressa a proteína porfirina e é citotóxica. Eles também produzem IFN-γ como resultado da interação com células tumorais em condições in vitro.

As células CD56brightCD16- são encontradas em linfonodos e amígdalas, que, em vez de produzirem porfirina, secretam a citocina IFN-γ em resposta ao estímulo pelas interleucinas IL-12, IL-15 e IL-18.

Em humanos e roedores, acredita-se que as amígdalas e outros órgãos linfóides secundários sejam os locais de produção e maturação da maioria das células NK.

Alguns estudos sugerem que há alguma semelhança entre as células CD56bright humanas e as células CD11dull de roedores em termos de localização anatômica, características fenotípicas, conteúdo citosólico da perforina, potencial proliferativo e expressão superficial da interleucina IL-7R.

Valores normais

Estes têm uma meia-vida bastante curta (aproximadamente 2 semanas) e acredita-se que em um ser humano adulto haja cerca de 2 trilhões de células em circulação. Eles são abundantes no sangue, baço e outros tecidos linfoides e não linfóides.

Estudos mostram que a concentração normal em homens e mulheres adultos é de cerca de 200 a 600 células por microlitro de sangue testado.

Ativação e maturação

Morte de células cancerosas mediada por células NK (Fonte: Xu Y, Zhou S, Lam YW, Pang SW via Wikimedia Commons)

A intensidade e a qualidade das respostas citotóxicas das células NK dependem do microambiente gerado pelas citocinas e da interação com outras células do sistema imunológico, principalmente com células T, células dendríticas e macrófagos.

Entre as citocinas ativadoras das células NK estão as interleucinas, especificamente IL-12, IL-18 e IL-15; bem como interferon tipo I (IFN-I). Interferon e interleucinas são potentes ativadores da função efetora dos NKs.

A interleucina IL-2 também está envolvida na promoção da proliferação, citotoxicidade e secreção de citocinas pelas células NK.

A IL-15 é crucial para a diferenciação de NKs, enquanto a IL-2 e a IL-18 são essenciais para a maturação subsequente dessas células.

Processo de ativação

As células citocidas naturais são ativadas graças ao reconhecimento de moléculas próprias (um processo conhecido em inglês como “reconhecimento de moléculas próprias”) que são expressas constitutivamente em condições de estado estacionário.

Em suas membranas, essas células expressam diferentes membros de uma família de proteínas de superfície que contêm dois ou três domínios semelhantes a imunoglobulinas em suas porções extracelulares e motivos semelhantes aos domínios de ativação de imunorreceptores via tirosina em sua região intracelular.

Cada célula NK pode expressar uma ou mais dessas proteínas receptoras, e cada receptor é capaz de reconhecer uma forma específica de uma molécula de complexo de histocompatibilidade classe I principal (MHC-I).

O reconhecimento entre essa molécula e o receptor na superfície das células citocidas naturais leva à formação de um complexo com abundantes peptídeos derivados de proteínas "próprias".

Os receptores são principalmente proteínas inibitórias que ativam uma tirosina fosfatase que impede a célula de emitir respostas normais.

Mecanismo de ação

A eliminação ou morte mediada pelas células natural killer é semelhante à que ocorre durante a ação citolítica dos linfócitos T CD8 (citotóxicos), embora a diferença seja que as NK são citotóxicas constitutivas, ou seja, não precisam ser ativadas antes.

NKs ativos expressam o ligante FasL, induzindo assim a morte de células-alvo que expressam a proteína Fas em sua superfície com relativa facilidade.

Após a formação do FasL / Fas completo, ocorre um processo conhecido como "degranulação", que termina com a liberação de porfirinas e granzimas nos locais de contato intercelular.

Morte de células cancerosas mediada por células NK (Fonte: Xu Y, Zhou S, Lam YW, Pang SW via Wikimedia Commons)

Apesar das semelhanças acima mencionadas, as NKs diferem dos mecanismos mediados por células T citotóxicas, pois o reconhecimento de suas células-alvo não depende de proteínas do complexo principal de histocompatibilidade.

Outra diferença é que as células NK não possuem um sistema de "memória imunológica", o que é demonstrado pelo fato de que sua atividade não aumenta após uma segunda exposição às células-alvo.

Distinção entre células saudáveis ​​e infectadas

Os citocidas naturais distinguem entre uma célula saudável e uma célula infectada ou tumoral (cancerígena) graças a um equilíbrio de sinais ativadores e inibidores, que são reconhecidos por receptores de superfície específicos.

Esses receptores são de dois tipos: tipo lectina (proteínas que ligam carboidratos e outras proteínas) e tipo imunoglobulina (semelhante à região constante das imunoglobulinas).

No último grupo, são reconhecidos os receptores de células killer do tipo imunoglobulina (KIR), capazes de reconhecer e se ligar a formas específicas das proteínas do complexo principal de histocompatibilidade de classe I (HLA- B ou HLA-C).

É importante notar que os NKs não "atacam" células que expressam níveis normais de moléculas de MHC de classe I, mas matam células que expressam moléculas estranhas deste tipo ou aquelas que não possuem os referidos marcadores (o que é típico em células tumorais e infectados por vírus).

Marcadores

Os NKs expressam alguns marcadores de membrana comuns para monócitos e granulócitos e outros típicos para linfócitos T.

Por outro lado, os citocidas naturais expressam diferentes grupos de marcadores de superfície, mas ainda não está claro se a heterogeneidade indica subpopulações celulares ou estágios durante sua ativação ou maturação.

Alguns exemplos de marcadores de células NK são:

CD7, CD2 e CD5

As células NK são derivadas do mesmo pai que dá origem às células T. Esta célula mãe geralmente expressa os marcadores CD7, CD2 e, ocasionalmente, CD5.

CD2 é uma proteína de peso molecular de 50 kDa que também está presente nas células T. É conhecida como uma molécula de adesão de superfície e está envolvida na ativação das células T.

O CD5 está normalmente presente nas células T e em algumas subpopulações de células B. É um marcador de 67 kDa e também tem funções adesivas.

O marcador CD7 é típico de células-tronco hematopoiéticas e também foi encontrado em certas subpopulações de células T. Tem um peso molecular de 40 kDa e funções na transdução de sinal.

CD11b

Este receptor é compartilhado entre NKs, monócitos e granulócitos. Tem um peso molecular de 165 kDa e é capaz de se associar a outros marcadores de superfície. Suas principais funções são adesivas, principalmente durante os processos de fagocitose ou "opsonização".

CD16

É um receptor de 50-70 kDa que está ligado a uma molécula de fosfatidil inositol transmembrana. Participa da ativação de células natural killer e também é encontrada em granulócitos e macrófagos.

Ele também funciona como um receptor para a região constante da cadeia gama de alguns anticorpos.

CD27

É encontrado na maioria dos linfócitos T e é um homodímero de cadeia peptídica de 55 kDa. Parece ser um membro da família do receptor do fator de necrose tumoral (TNF-R) e também está envolvido na coestimulação de células T.

CD56

Este receptor é exclusivo das células NK e é composto por cadeias de 135 e 220 kDa. Participa da adesão "homotípica" dessas células.

Referências

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