Beta amiloide (AB) ou peptídeo beta amiloide (ABP) é o nome dado a peptídeos de 39-43 aminoácidos e entre 4-6 kDa de peso molecular que são o produto do metabolismo da proteína precursora de amiloide (APP) quando processados pela via amiloidogênica.
O termo amilóide (semelhante ao amido) refere-se ao fato de que os depósitos desta proteína se assemelham aos grânulos de amido vistos pela primeira vez nos tecidos vegetais de reserva. Hoje, o termo está associado a peptídeos e proteínas que adotam uma morfologia de fibra particular no sistema nervoso.
Estrutura do peptídeo beta amilóide (trabalho próprio, via Wikimedia Commons)
O ABP corresponde ao segmento C-terminal transmembrana da proteína APP. O gene que codifica a APP está localizado no cromossomo 21 e passa por splicing alternativo, resultando em várias isoformas da proteína.
As diferentes variantes ou isoformas são expressas por todo o corpo. A isoforma cerebral predominante é aquela que não possui o domínio inibitório da serina protease.
Pequenas quantidades de ABP desempenham um papel importante no desenvolvimento neuronal e na regulação da transmissão colinérgica, que é essencial no sistema nervoso central. Sua abundância depende de um equilíbrio entre sua síntese e degradação, que é controlada enzimaticamente.
Parte importante dos marcadores fisiopatológicos da doença de Alzheimer congênita e tardia está relacionada à PAF, principalmente com a formação de placas senis devido à deposição excessiva em células neuronais, formação de emaranhados ou emaranhados fibrilares e degeneração sináptica.
Origem
ABP se origina da clivagem enzimática da proteína precursora de APP, que é expressa em altos níveis no cérebro e é rapidamente metabolizada de uma maneira complexa.
Esta proteína pertence à família das glicoproteínas transmembrana tipo 1 e sua função parece ser a de atuar como um receptor vesicular para a proteína motora Cinesina I. Também está envolvida na regulação da sinapse, transporte neuronal e exportação celular de íons de ferro.
A proteína APP é sintetizada no retículo endoplasmático, é glicosilada e enviada ao complexo de Golgi para seu subsequente empacotamento em vesículas de transporte que a entregam à membrana plasmática.
Possui um único domínio transmembranar, uma extremidade N-terminal longa e uma pequena porção C-terminal intracelular. É processado enzimaticamente de duas maneiras diferentes: a rota não amiloidogênica e a rota amiloidogênica.
Na via não amiloidogênica, a proteína APP é clivada pelas α- e γ-secretetases da membrana, que cortam um segmento solúvel e o fragmento transmembrana, liberando a porção C-terminal que provavelmente está degradada nos lisossomas. Diz-se que não é amiloidogênico, pois nenhuma das seções dá origem ao peptídeo ABP completo.
A via amiloidogênica, ao contrário, também envolve a ação sequencial da β-secretase BACE1 e do complexo γ-secretase, que também são proteínas integrais de membrana.
A clivagem induzida pela α-secretase libera um fragmento de proteína conhecido como sAPPα da superfície da célula, deixando um segmento de menos de 100 aminoácidos do terminal C inserido na membrana.
Esta porção da membrana é cortada pela β-secretase, cujo produto pode ser processado várias vezes pelo complexo γ-secretase, dando origem a fragmentos de diferentes comprimentos (de 43 a 51 aminoácidos).
Os diferentes peptídeos cumprem funções distintas: alguns podem ser translocados para o núcleo, exercendo um papel de regulação genética; outros parecem estar envolvidos no transporte do colesterol através da membrana, enquanto outros participam da formação de placas ou aglomerados, tóxicos para a atividade neuronal.
Estrutura
A sequência de aminoácidos primária do peptídeo AB foi descoberta em 1984, estudando os componentes das placas amilóides de pacientes com doença de Alzheimer.
Uma vez que o complexo γ-secretase pode fazer cortes promíscuos nos segmentos liberados pela β-secretase, há uma variedade de moléculas de ABP. Uma vez que sua estrutura não pode ser cristalizada por métodos comuns, acredita-se que pertençam à classe das proteínas intrinsecamente não estruturadas.
Modelos derivados de estudos usando ressonância magnética nuclear (NMR) estabeleceram que muitos dos peptídeos AB têm uma estrutura secundária na forma de uma hélice α que pode evoluir para formas mais compactas dependendo do ambiente onde se encontra.
Como cerca de 25% da superfície dessas moléculas tem um forte caráter hidrofóbico, é comum observar bobinas semi-estáveis que levam a conformações β-dobradas, que desempenham um papel fundamental nos estados de agregação desses peptídeos.
Toxicidade
Os efeitos neurotóxicos dessas proteínas estão associados a formas solúveis e agregados insolúveis. A oligomerização ocorre intracelularmente e os conglomerados maiores são os elementos mais importantes na formação das placas senis e emaranhados neurofibrilares, marcadores importantes de neuropatologias como a doença de Alzheimer.
Estrutura das fibras ABP (Boku wa Kage, via Wikimedia Commons)
Mutações nos genes da APP, bem como nos genes que codificam as secretases envolvidas em seu processamento, podem causar deposições massivas do peptídeo AB que dão origem a diferentes amiloidopatias, incluindo amiloidopatia holandesa.
Tem se destacado a participação do ABP na liberação de mediadores da resposta inflamatória e de radicais livres que têm efeitos deletérios no sistema nervoso central ao desencadear as cascatas de morte celular. Também causa supercrescimento neuronal, induz estresse oxidativo e promove a ativação das células gliais.
Algumas formas do peptídeo AB causam a formação de ácido nítrico e o influxo excessivo de íons de cálcio nas células, aumentando a expressão de receptores de rianodina nos neurônios, que eventualmente termina com a morte celular.
Seu acúmulo nos vasos sangüíneos cerebrais é conhecido como angiopatia cerebroamilóide e é caracterizado por causar vasoconstrição e perda do tônus vascular.
Assim, em altas concentrações, além de sua neurotoxicidade, o acúmulo de ABP enfraquece o fluxo sanguíneo da estrutura cerebral e acelera o mau funcionamento neuronal.
Como a proteína precursora ABP é codificada no cromossomo 21, os pacientes com síndrome de Down (que têm uma trissomia nesse cromossomo), se atingirem idades avançadas, têm maior probabilidade de sofrer de doenças relacionadas ao peptídeo AB.
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