ERITROPOIETINA (EPO): CARACTERÍSTICAS, PRODUÇÃO, FUNÇÕES - BIOLOGIA - 2025

A eritropoietina, hemopoietina ou EPO é uma função hormonal glicoproteica (citocina) responsável pelo controle da proliferação, diferenciação e sobrevivência das células progenitoras dos eritrócitos ou glóbulos vermelhos na medula óssea, ou seja, eritropoiese.

Essa proteína é um dos diversos fatores de crescimento que controlam os processos hematopoiéticos pelos quais, a partir de um pequeno grupo de células-tronco pluripotentes, se formam as células do sangue: eritrócitos, leucócitos e linfócitos. Ou seja, as células das linhagens mieloide e linfoide.

Diagrama que representa a hemopoiese, que inclui o processo de formação de eritrócitos ou eritropoiese, onde a eritropoietina atua (Fonte: OpenStax College via Wikimedia Commons)

Sua importância reside na importância funcional das células que ajudam a se multiplicar, se diferenciar e amadurecer, uma vez que os eritrócitos são os responsáveis ​​pelo transporte do oxigênio dos pulmões para os diferentes tecidos do corpo.

A eritropoietina foi o primeiro fator de crescimento a ser clonado (em 1985), e sua administração para o tratamento bem-sucedido da anemia por insuficiência renal está atualmente aprovada pela American Food and Drug Administration (FDA).

A noção de que a eritropoiese é controlada por um fator humoral (fator solúvel presente na circulação) foi proposta há mais de 100 anos por Carnot e Deflandre ao estudar os efeitos positivos no aumento das porcentagens de hemácias em coelhos tratados com soro. de animais anêmicos.

No entanto, foi só em 1948 que Bonsdorff e Jalavisto introduziram o termo "eritropoietina" para descrever o fator humoral com uma implicação específica na produção de eritrócitos.

Caracteristicas

A eritropoietina é uma proteína da família das glicoproteínas. É estável em pHs ácidos e tem um peso molecular de aproximadamente 34 kDa.

Tem cerca de 193 aminoácidos, incluindo uma região N-terminal hidrofóbica de 27 resíduos, que é removida por processamento co-tradução; e um resíduo de arginina na posição 166 que também é perdido, então a proteína circulante tem 165 aminoácidos.

Em sua estrutura, observa-se a formação de duas pontes dissulfeto entre os resíduos de cisteína presentes nas posições 7-161 e 29-33, que estão ligadas ao seu funcionamento. É constituído por mais ou menos 50% de alfa hélices, que aparentemente participam da formação de uma região ou porção globular.

Possui 40% de carboidratos, representados por três cadeias de oligossacarídeos N-ligadas a diferentes resíduos de ácido aspártico (Asp), e uma O-cadeia ligada a um resíduo de serina (Ser). Esses oligossacarídeos são compostos principalmente de fucose, manose, N-acetil glucosamina, galactose e ácido N-acetil neuramínico.

A região de carboidratos da EPO desempenha várias funções:

- É essencial para sua atividade biológica.

- Protege da degradação ou danos causados ​​por radicais livres de oxigênio.

- As cadeias de oligossacarídeos são necessárias para a secreção da proteína madura.

Em humanos, o gene que codifica essa proteína está localizado no meio do braço longo do cromossomo 7, na região q11-q22; ele é encontrado em uma única cópia em uma região de 5,4 kb e tem cinco exons e quatro íntrons. Estudos de homologia indicam que sua sequência compartilha 92% de identidade com a de outros primatas e 80% com a de alguns roedores.

Produção

No feto

Durante o desenvolvimento fetal, a eritropoietina é produzida principalmente no fígado, mas foi determinado que, nessa mesma fase, o gene que codifica esse hormônio também se expressa abundantemente na região intermediária dos néfrons renais.

No adulto

Após o nascimento, no que se poderia considerar todas as fases pós-natais, o hormônio é produzido essencialmente nos rins. Especificamente, pelas células do córtex e da superfície dos corpúsculos renais.

O fígado também participa da produção de eritropoietina nas fases pós-natais, da qual é excretado mais ou menos 20% do conteúdo total da EPO circulante.

Outros órgãos “extra-renais” onde a produção de eritropoietina foi detectada incluem células endoteliais periféricas, células do músculo liso vascular e células produtoras de insulina.

Alguns centros de secreção de EPO também são conhecidos por existirem no sistema nervoso central, incluindo o hipocampo, córtex, células endoteliais do cérebro e astrócitos.

Regulação da produção de eritropoietina

A produção de eritropoietina não é controlada diretamente pelo número de glóbulos vermelhos no sangue, mas pelo suprimento de oxigênio nos tecidos. A deficiência de oxigênio nos tecidos estimula a produção de EPO e seus receptores no fígado e rins.

Essa ativação da expressão gênica mediada por hipóxia é o produto da ativação da via de uma família de fatores de transcrição conhecida como fator 1 indutível por hipóxia (HIF-1).

A hipóxia, então, induz a formação de muitos complexos proteicos que cumprem diferentes funções na ativação da expressão da eritropoietina, e que se ligam direta ou indiretamente a fatores que traduzem o sinal de ativação para o promotor do gene da EPO, estimulando sua transcrição..

Outros estressores, como hipoglicemia (baixo nível de açúcar no sangue), aumento do cálcio intracelular ou a presença de espécies reativas de oxigênio, também desencadeiam a via do HIF-1.

Mecanismo de ação

O mecanismo de ação da eritropoietina é bastante complexo e depende principalmente de sua capacidade de estimular diferentes cascatas de sinalização envolvidas na proliferação celular, as quais, por sua vez, estão relacionadas à ativação de outros fatores e hormônios.

No corpo humano de um adulto saudável, há um equilíbrio entre a produção e a destruição de glóbulos vermelhos ou eritrócitos, e a EPO participa da manutenção desse equilíbrio, substituindo os eritrócitos que estão desaparecendo.

Quando a quantidade de oxigênio disponível nos tecidos é muito baixa, a expressão do gene que codifica a eritropoietina aumenta nos rins e no fígado. O estímulo também pode ser dado por altitudes elevadas, hemólise, quadros de anemia grave, hemorragia ou exposição prolongada ao monóxido de carbono.

Essas condições geram um estado de hipóxia, que faz com que a secreção de EPO aumente, para produzir um maior número de hemácias e a fração de reticulócitos em circulação, que são uma das células progenitoras dos eritrócitos, também aumenta.

Em quem o EPO atua?

Na eritropoiese, a EPO está principalmente envolvida na proliferação e diferenciação de células progenitoras envolvidas na linhagem de glóbulos vermelhos (progenitores eritrocíticos), mas também ativa a mitose em proeritroblastos e eritroblastos basofílicos, e também acelera a liberação de os reticulócitos da medula óssea.

O primeiro nível em que a proteína atua é na prevenção da morte celular programada (apoptose) das células precursoras formadas na medula óssea, que ela alcança por meio da interação inibitória com os fatores envolvidos nesse processo.

Como funciona?

As células que respondem à eritropoietina possuem um receptor específico para a eritropoietina conhecido como receptor da eritropoietina ou EpoR. Uma vez que a proteína forma um complexo com seu receptor, o sinal é transferido para a célula: em direção ao núcleo.

O primeiro passo para a transferência do sinal é uma mudança conformacional que ocorre após a proteína se ligar ao seu receptor, que é, ao mesmo tempo, ligado a outras moléculas receptoras que são ativadas. Entre eles está Janus-tirosina quinase 2 (Jack-2).

Entre algumas das vias que são ativadas a jusante, após Jack-2 mediar a fosforilação de resíduos de tirosina do receptor EpoR, está a via da MAP quinase e da proteína quinase C, que ativam fatores de transcrição que aumentam a expressão de genes específicos.

Recursos

Como muitos fatores hormonais nos organismos, a eritropoietina não se restringe a uma única função. Isso foi elucidado por meio de inúmeras investigações.

Além de atuar como fator de proliferação e diferenciação dos eritrócitos, essenciais para o transporte de gases pela corrente sanguínea, a eritropoietina parece cumprir algumas funções adicionais, não necessariamente relacionadas à ativação da proliferação e diferenciação celular.

Na prevenção de lesões

Estudos têm sugerido que a EPO previne o dano celular e, embora seus mecanismos de ação não sejam exatamente conhecidos, acredita-se que possa prevenir processos apoptóticos produzidos pela tensão reduzida ou ausente de oxigênio, excitar a toxicidade e a exposição a radicais livres.

Em apoptose

Sua participação na prevenção da apoptose tem sido estudada pela interação com fatores determinantes nas cascatas de sinalização: Janus-tirosina quinase 2 (Jak2), caspase 9, caspase 1 e caspase 3, glicogênio sintase quinase-3β, fator de ativação de proteases apoptóticas 1 (Apaf-1) e outras.

Funções em outros sistemas

Participa da inibição da inflamação celular por meio da inibição de algumas citocinas pró-inflamatórias, como a interleucina 6 (IL-6), fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) e proteína quimioatrativa de monócitos 1.

No sistema vascular, foi demonstrado que colabora na manutenção de sua integridade e na formação de novos capilares a partir de vasos existentes em áreas sem vasculatura (angiogênese). Além disso, impede a permeabilidade da barreira hematoencefálica durante as lesões.

Acredita-se que estimule a neovascularização pós-natal, aumentando a mobilização de células progenitoras da medula óssea para o resto do corpo.

Desempenha um papel importante no desenvolvimento de células progenitoras neurais por meio da ativação do fator nuclear KB, que promove a produção de células-tronco nervosas.

Atuando em conjunto com outras citocinas, a EPO tem um papel "modulador" no controle das vias de proliferação e diferenciação de megacariócitos e granulócitos-monócitos.

Referências

1. Despopoulos, A., & Silbernagl, S. (2003). Color Atlas of Physiology (5ª ed.). Nova York: Thieme.
2. Jelkmann, W. (1992). Eritropoietina: Estrutura, Controle de Produção e Função. Physiological Reviews, 72 (2), 449-489.
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5. Lacombe, C., & Mayeux, P. (1998). Biology of Erythropoietin. Haematologica, 83, 724–732.
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