ESFINGOSINA: SÍNTESE, ESTRUTURA, FUNÇÕES E DOENÇAS - BIOLOGIA - 2024

A esfingosina é um aminoálcool complexo de grande importância, pois é um componente precursor dos esfingolipídios em geral. Os fosfolipídios ou esfingolipídios complexos mais relevantes são a esfingomielina e os glicoesfingolipídios. Estes cumprem funções específicas na preservação da estrutura das membranas das células nervosas, permitindo-lhes cumprir as suas funções.

Todos os esfingolipídeos têm em comum o fato de serem formados com a mesma substância base, a ceramida, que é composta de esfingosina mais acetil CoA, por isso também é chamada de N-acilfingosina.

Estrutura química da esfingosina

Entre os fosfolipídios complexos, a esfingomielina é um dos mais importantes e abundantes no cérebro e no tecido nervoso. É encontrada principalmente como um constituinte da bainha de mielina que cobre os nervos.

Enquanto os glicoesfingolipídios são esfingolipídios que contêm glicose. Entre os mais proeminentes estão os cerebrosídeos (galactocerebrosídeo e glicocerebrosídeo) e gangliosídeos. Estes últimos estão envolvidos na transmissão dos impulsos nervosos, porque constituem as terminações nervosas.

Outros também são encontrados, como os globosídeos e os sulfatos, que fazem parte das membranas plasmáticas de todo o organismo, sendo importantes como receptores de membrana.

Síntese

O aminoálcool esfingosina é sintetizado no retículo endoplasmático. O processo de síntese ocorre da seguinte forma:

O aminoácido serina, uma vez ativado pela ligação ao fosfato de piridoxal na presença de íons de manganês, liga-se ao palmitoil-CoA para formar 3-cetosfinganina. Esta reação libera CO ₂.

A esfingosina é formada após duas etapas de redução. O primeiro envolve a enzima 3-cetosfinganina redutase. Essa reação usa NADPH como doador de H ⁺, formando diidroesfingosina.

Na segunda etapa, atua a enzima esfinganina redutase, com a participação de uma flavoproteína, onde se obtém a esfingosina.

Por outro lado, a esfingosina pode ser sintetizada pelo catabolismo esfingolipídico. Por exemplo, quando a esfingomielina é hidrolisada, são gerados ácido graxo, ácido fosfórico, colina e esfingosina.

Estrutura

O nome químico do aminoálcool esfingosina é 2-amino-4-octadeceno-1,3-diol. A estrutura química pode ser descrita como uma cadeia de hidrocarbonetos composta por um total de 18 carbonos, com um grupo amino e álcool.

Recursos

Esfingosina

Em condições normais, a esfingosina produzida pelo catabolismo dos esfingolipídios é reutilizada para a renovação e formação de novos esfingolipídios.

A esfingosina está envolvida nos processos de regulação metabólica celular relacionados às vias de sinalização lipídica, como mediador extracelular, atuando na proteína quinase C, que controla as enzimas envolvidas durante o processo de crescimento e morte celular.

Ele também atua como um segundo mensageiro intracelular. Essa substância é capaz de interromper o ciclo celular, induzindo a célula à morte celular programada ou apoptose.

Devido a essa função, tem gerado interesse em pesquisadores como terapia contra o câncer, juntamente com o fator de necrose tumoral α.

Um aumento na degradação das esfingomielinas causa um acúmulo de esfinganina e esfingosina (bases esfingóides). Essas substâncias em altas concentrações inibem o bom funcionamento das membranas celulares.

Esse acúmulo de esfingosina pode ocorrer em casos de intoxicações pelo consumo de grãos contaminados com fumonisinas, tipo de micotoxinas produzidas por fungos do gênero Fusarium durante o armazenamento.

A fumonisina inibe a enzima ceramida sintetase, o que tem como consequência a impossibilidade de formar ceramida (N-acil esfingosina).

Por sua vez, também não permite a síntese de esfingomielina, pois a esfingosina juntamente com a esfinganina ficam muito concentradas, gerando efeitos adversos.

Derivado de esfingosina (esfingosina 1-fosfato)

A partir da fosforilação da esfingosina por duas enzimas (esfingosina quinase 1 e esfingosina quinase 2), seu derivado denominado esfingosina 1-fosfato é formado.

A esfingosina 1-fosfato tem efeito oposto ao seu precursor. Estimula o crescimento celular (mitogênico), evitando inclusive a ação apoptótica de alguns medicamentos utilizados na terapêutica contra o câncer, ou seja, sua ação é antiapoptótica.

Esta substância foi encontrada em altas concentrações em vários processos malignos e tecidos tumorais. Além disso, há uma expressão exagerada dos receptores dessa substância lipídica.

Por outro lado, a esfingosina 1-fosfato em conjunto com a ceramida 1-fosfato atua na regulação das células do sistema imunológico, ligando-se aos receptores específicos presentes nessas células.

Os linfócitos apresentam principalmente este tipo de receptores, sendo atraídos pela presença da esfingosina 1-fosfato. De forma que os linfócitos saem dos gânglios linfáticos, passam para a linfa e posteriormente para a circulação.

Em seguida, concentram-se no local onde o esfingolipídeo está sendo sintetizado e é assim que participam dos processos inflamatórios.

Uma vez que os linfócitos se ligam à substância por meio de seu receptor e induzem uma resposta celular, eles internalizam os receptores, seja para reciclá-los ou destruí-los.

Essa ação foi observada por pesquisadores, que desenvolveram substâncias semelhantes à esfingosina 1-fosfato para ocupar receptores específicos, a fim de estimular a internalização e destruição do receptor, sem causar ativação celular e, assim, reduzir a resposta imune.

Este tipo de substância é especialmente útil como terapia imunossupressora em doenças autoimunes, como a esclerose múltipla.

Doenças causadas por deficiência de esfingosina

Lipogranulomatose de Farber ou doença de Farber

Esta é uma doença hereditária autossômica recessiva rara, muito rara, com apenas 80 casos relatados em todo o mundo.

A causa da doença é uma mutação no gene ASAH1 que codifica a enzima lisossomal ceramidase ácida. Essa enzima tem a função de hidrolisar a ceramida e convertê-la em esfingosina e ácidos graxos.

A falta da enzima acarreta o acúmulo de ceramida, deficiência que se manifesta nos primeiros meses de vida (3 a 6 meses). A doença não se manifesta da mesma forma em todos os indivíduos acometidos, sendo observados casos leves, moderados e graves.

Os casos leves têm maior expectativa de vida, podendo atingir a adolescência e até a idade adulta, mas a forma grave é sempre fatal no início da vida.

Entre as manifestações clínicas mais frequentes da doença estão: rouquidão intensa por acometimento da laringe que pode levar a afonia por inflamação das cordas vocais, dermatite, deformações esqueléticas, dor, inflamação, paralisia, deterioração neurológica ou retardo mental.

Em casos graves, pode apresentar hidropisia fetal, hepatoesplenomegalia, letargia e infiltrações granulomatosas nos pulmões e órgãos do sistema reticuloendotelial, como baço e fígado, com expectativa de vida muito curta.

Para os casos com maior expectativa de vida não há tratamento específico, apenas os sintomas são tratados.

Referências

1. Torres-Sánchez L, López-Carrillo L. Consumo de fumonisinas e danos à saúde humana. Saúde pública Mex. 2010; 52 (5): 461-467. Disponível em: scielo.org.
2. Baumruker T, Bornancin F, Billich A. O papel da esfingosina e cinases de ceramida em respostas inflamatórias. Immunol Lett. 2005; 96 (2): 175-85.
3. Ponnusamy S, Meyers-Needham M, Senkal CE, et al. Esfingolipídios e câncer: ceramida e esfingosina-1-fosfato na regulação da morte celular e resistência aos medicamentos. Future Oncol. 2010; 6 (10): 1603-24.
4. Bazua-Valenti S; Garcia-Sainz A. Sphingosine 1-phosphate e seu receptor S1P1: reguladores da resposta imune. Fac. Med. (Mex.), 2012; 55 (6): 53-57. Disponível na Scielo. Org
5. Murray R, Granner D, Mayes P, Rodwell V. (1992). Harper's Biochemistry. 12 ^ª edição, Editorial manual moderna. DF Mexico.