FATOR DE NECROSE TUMORAL (TNF): ESTRUTURA, MECANISMO DE AÇÃO, FUNÇÃO - BIOLOGIA - 2025

O fator de necrose tumoral (TNF), também conhecido como caquectina, é uma proteína produzida naturalmente nos fagócitos ou macrófagos do corpo humano e de outros animais mamíferos. É uma citocina muito importante que participa tanto dos processos fisiológicos normais quanto de uma variedade de processos patológicos do corpo.

Sua descoberta data de pouco mais de 100 anos atrás, quando W. Coley utilizou extratos bacterianos brutos para tratar tumores em diferentes pacientes e constatou que esses extratos tinham a capacidade de induzir a necrose desses tumores, ao mesmo tempo em que desencadeavam uma reação inflamatória sistêmica em pacientes.

Fator de necrose tumoral alfa de camundongo (Fonte: TK Vallery / CC BY-SA (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0) via Wikimedia Commons)

O principal estimulador “pró-inflamatório” ativado pelos extratos bacterianos usados ​​por Coley foi identificado em 1975, quando foi demonstrado que um fator protéico no soro dos pacientes tratados causava lise tumoral, daí o nome que identifica esse grupo de proteínas (TNF-α).

Aproximadamente 10 anos depois, em 1984, o gene para "fator de necrose tumoral" foi isolado e caracterizado, e na mesma data outra proteína semelhante foi isolada e purificada em linfócitos T, que foi chamada de "linfotoxina T alfa" (TLα), que mais tarde foi renomeado como fator TNF-β.

Presentemente, foram definidas numerosas proteínas semelhantes ao TNF originalmente descritas, que constituem a família de proteínas TNF (tipo de fator de necrose tumoral) e que incluem as proteínas TNF-α, TNF-β, o ligando CD40 (CD40L), o ligante Fas (FasL) e muitos outros.

Estrutura

No nível do gene

O gene que codifica a proteína TNF-α é encontrado no cromossomo 6 (cromossomo 17 em roedores) e o que codifica a proteína TNF-β precede o anterior em ambos os casos (humanos e roedores). Esses dois genes são encontrados em uma única cópia e têm aproximadamente 3 kb de tamanho.

Tendo em vista que a sequência correspondente à região promotora do gene TNF-α possui diversos sítios de ligação para um fator de transcrição conhecido como “fator nuclear kappa B” (NF-κB), muitos autores consideram que sua expressão depende disso fator.

A região promotora do gene TNF-β, por outro lado, possui uma sequência de ligação para outra proteína conhecida como "Grupo de Alta Mobilidade 1" (HMG-1).

No nível de proteína

Duas formas de fator de necrose tumoral-alfa foram descritas, uma ligada à membrana (mTNF-α) e a outra que é sempre solúvel (sTNF-α). O fator de necrose tumoral beta, por outro lado, existe apenas na forma solúvel (sTNF-β).

Em humanos, a forma de membrana do TNF-α consiste em um polipeptídeo de pouco mais de 150 resíduos de aminoácidos, que estão ligados a uma sequência "líder" de 76 aminoácidos adicionais. Tem um peso molecular aparente de cerca de 26 kDa.

A translocação dessa proteína para a membrana ocorre durante sua síntese e esta forma é “convertida” na forma solúvel (17 kDa) por uma enzima conhecida como “enzima conversora de TNF-α”, capaz de transformar mTNF-α em sTNF -α.

Mecanismo de ação

As proteínas pertencentes ao grupo do fator de necrose tumoral (TNF) exercem suas funções principalmente graças à sua associação com receptores específicos nas células do corpo humano e de outros animais.

Existem dois tipos de receptores para proteínas TNF nas membranas plasmáticas da maioria das células do corpo, com exceção dos eritrócitos: receptores do tipo I (TNFR-55) e receptores do tipo II (TNFR-75).

Ambos os tipos de receptores compartilham uma homologia estrutural em relação ao local de ligação extracelular para proteínas TNF e também se ligam a estes com uma afinidade equivalente. Eles diferem, então, nas vias de sinalização intracelular que ativam uma vez que o processo de ligação ligante-receptor ocorreu.

Morte celular ou sobrevivência mediada por proteínas TNF. A via apoptótica é mostrada no lado esquerdo do gráfico e a via de "sobrevivência" à direita (Fonte: Masmudur M. Rahman, Grant McFadden / CC BY (https://creativecommons.org/licenses/by/1.0) via Wikimedia Commons)

A interação ligante-receptor do TNF com qualquer um de seus receptores promove a ligação de três receptores a um trímero solúvel do TNF-α (trimerização do receptor), e essa interação desencadeia respostas celulares mesmo quando apenas 10% dos receptores estão ocupados.

Junção em receptores tipo I

A ligação ligando-receptor com receptores do tipo I serve como uma "plataforma de recrutamento" para outras proteínas de sinalização nos domínios citosólicos dos receptores (a porção interna). Dentre essas proteínas, a primeira a "chegar" é a proteína TRADD ou proteína com domínio de morte associado ao receptor TNFR-1 (proteína do domínio de morte associada ao TNFR-1).

Via de sinalização TNFR1. As linhas cinza tracejadas representam várias etapas.

Posteriormente, três mediadores adicionais são recrutados: a proteína 1 que interage com o receptor (RIP1), a proteína do domínio de morte associada a Fas (FADD) e fator 2 associado ao receptor de TNF (TRAF2, fator 2 associado ao receptor de TNF).

Receptores tipo II

Quando o TNF se liga aos receptores do tipo II, isso resulta no recrutamento direto da proteína TRAF2, que por sua vez recruta a proteína TRAF1. Essas proteínas ativam as vias da proteína MAPK (Mitogen-enabled Protein Kinase), muito importante do ponto de vista da sinalização intracelular em eucariotos.

Muitas das vias de sinalização que são ativadas após a ligação de fatores do TNF aos seus receptores também estão relacionadas à ativação de fatores de transcrição específicos, que desencadeiam respostas comuns que têm sido descritas como "efeitos" biológicos das proteínas do TNF..

Função

A proteína TNF-α é produzida principalmente por macrófagos do sistema imunológico, enquanto a proteína TNF-β é produzida por linfócitos T. Porém, foi demonstrado que outras células do corpo também produzem esses fatores, embora em menor extensão.

O fator de necrose tumoral tem sido amplamente estudado por suas implicações em processos fisiológicos normais, bem como em processos patológicos inflamatórios agudos e crônicos, em doenças autoimunes e em processos inflamatórios relacionados a vários tipos de câncer.

Essas proteínas estão associadas à rápida perda de peso em pacientes com infecções bacterianas agudas, câncer e "choque" séptico.

Três atividades biológicas diferentes foram descritas para o fator de necrose tumoral:

- citotoxicidade contra células tumorais

- supressão da lipoproteína de adipócitos (LPL) e

- redução do potencial de repouso da membrana dos miócitos (células musculares).

A forma de membrana do TNF-α promove citotoxicidade e tem sido implicada nas atividades parácrinas do TNF em certos tecidos.

Quando um estímulo como uma endotoxina bacteriana é percebido, esta forma é clivada proteoliticamente em um polipeptídeo mais curto (17 kDa), que pode se associar de forma não covalente a três outros polipeptídeos iguais e formar um trímero em forma de sino que corresponde à forma mais curta. TNF ativo no soro e outros fluidos corporais.

Dentre suas funções biológicas, as proteínas TNF também podem contribuir para a ativação e migração de linfócitos e leucócitos, além de promover a proliferação, diferenciação e apoptose celular.

Inibidores

Muitos médicos que tratam prescrevem inibidores da proteína TNF para pacientes com doenças autoimunes (terapia anti-TNF). Essas substâncias incluem: infliximabe, etanercepte, adalimumabe, golimumabe e certolizumabe pegol.

A forma mais comum de uso é por meio de injeções subcutâneas nas coxas ou abdômen, e até mesmo infusão venosa direta é praticada. Apesar do quanto algumas dessas substâncias podem ajudar certos pacientes, existem alguns efeitos adversos associados ao seu uso, incluindo um aumento do risco de contrair infecções como tuberculose ou outras infecções fúngicas.

Inibidores não farmacológicos "naturais"

Alguns fragmentos "cortados" dos receptores de membrana das proteínas TNF (tipo I e tipo II) também foram conhecidos como proteínas de ligação a TNF (TNF-BPs, Tumor Necrose Factor Binding Proteins) foram detectados na urina de pacientes que sofrem de câncer, AIDS ou sepse.

Em alguns casos, esses fragmentos inibem ou neutralizam a atividade das proteínas do TNF, pois impedem a interação ligante-receptor.

Outros inibidores “naturais” das proteínas TNF foram detectados em alguns produtos vegetais derivados da cúrcuma e da romã, embora estudos ainda estejam sendo feitos sobre isso.

Referências

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