HISTONAS: CARACTERÍSTICAS, ESTRUTURA, TIPOS E FUNÇÕES - BIOLOGIA - 2024

As histonas são proteínas básicas que interagem com o DNA para formar nucleossomos, que formam as fitas dos constituintes da cromatina dos cromossomos em eucariotos.

Os nucleossomos, complexos feitos de DNA e proteínas, foram descobertos em 1974 e são as histonas que montam esse nível basal de organização da cromatina. No entanto, a existência de proteínas histonas é conhecida desde antes da década de 1960.

Representação gráfica de um nucleossomo com um centro octamérico de histonas e DNA enrolado em torno dele (Fonte: Jawahar Swaminathan e equipe do MSD no Instituto Europeu de Bioinformática via Wikimedia Commons)

As histonas são organizadas de tal forma que o DNA de fita dupla envolve um centro de proteína composto por essas proteínas que interagem intimamente entre si. O centro das histonas tem forma de disco e o DNA gira em torno de 1,7 vezes.

Múltiplas ligações de hidrogênio permitem que o DNA se ligue ao centro da proteína formado pelas histonas em cada nucleossomo. Essas ligações são formadas, em sua maior parte, entre as estruturas de aminoácidos das histonas e a estrutura de açúcar-fosfato do DNA. Algumas interações hidrofóbicas e ligações iônicas também participam.

Proteínas conhecidas como "complexos de remodelação da cromatina" são responsáveis ​​por quebrar e formar as ligações de junção entre o DNA e as histonas, permitindo que a maquinaria transcricional entre no DNA contido nos nucleossomos.

Apesar da proximidade dos ácidos nucléicos com o centro protéico formado pelas histonas, estes estão dispostos de forma que, se necessário, permitem a entrada de fatores de transcrição e outras proteínas relacionadas à expressão gênica ou silenciamento gênico.

As histonas podem sofrer várias modificações que geram múltiplas variantes, possibilitando a existência de diversas formas de cromatina que possuem a propriedade de modular a expressão gênica de diferentes maneiras.

Caracteristicas

Eles são uma das proteínas eucarióticas mais conservadas na natureza. Por exemplo, foi demonstrado que a histona H4 de ervilha difere em apenas duas das 102 posições de aminoácidos da proteína H4 de vaca.

Histonas são proteínas relativamente pequenas, com não mais do que 140 aminoácidos. Eles são ricos em resíduos de aminoácidos básicos, portanto, têm uma carga líquida positiva, que contribui para sua interação com o ácido nucleico carregado negativamente para formar nucleossomos.

Histonas nucleossômicas e em ponte são conhecidas. As histonas nucleossômicas são H3, H4, H2A e H2B, enquanto as histonas de ligação pertencem à família das histonas H1.

Durante a montagem do nucleossomo, dímeros específicos H3-H4 e H2A-H2B são inicialmente formados. Dois dímeros H3-H4 então se unem para formar tetrâmeros que mais tarde se combinam com os dímeros H2A-H2B, formando o centro octamérico.

Todas as histonas são sintetizadas principalmente durante a fase S do ciclo celular, e os nucleossomos são montados nas hélices nascentes do DNA, logo após a bifurcação da replicação.

Estrutura

A estrutura geral das histonas inclui uma região de aminoácidos básicos e uma região carboxila globular altamente conservada entre os organismos eucarióticos.

Um motivo estrutural conhecido como "dobra de histonas", composto por três alfa hélices conectadas por dois grampos de cabelo e formando um pequeno centro hidrofóbico, é responsável pelas interações proteína-proteína entre as histonas que compõem o nucleossomo.

É essa dobra de histonas que constitui o domínio carboxila globular dessas proteínas nucleossômicas em todos os eucariotos.

As histonas também têm pequenas "caudas" ou regiões amino-terminais e outras regiões carboxil-terminais (acessíveis às proteases), não mais do que 40 aminoácidos de comprimento. Ambas as regiões são ricas em aminoácidos básicos que podem sofrer várias modificações covalentes pós-tradução.

Histonas de ligação

Nos eucariotos, existem duas famílias de histonas de ligação, diferenciadas entre si por sua estrutura. Alguns têm uma estrutura tripartida, com o domínio globular descrito acima flanqueado por domínios N- e C-terminais "não estruturados"; enquanto outros têm apenas um domínio C-terminal.

Embora a maioria das histonas esteja preservada, durante a embriogênese ou maturação de células especializadas em alguns organismos, algumas variantes específicas podem surgir. Algumas variações estruturais têm a ver com modificações pós-translacionais, como as seguintes:

- Fosforilação: acredita-se que esteja relacionada à modificação do grau de condensação da cromatina e ocorre comumente em resíduos de serina.

- Acetilação: associada a regiões cromossômicas que são transcricionalmente ativas. Normalmente ocorre nas cadeias laterais dos resíduos de lisina. À medida que ocorre nesses resíduos, sua carga positiva diminui, reduzindo a afinidade das proteínas pelo DNA.

- Metilação: pode ocorrer como mono-, di- ou trimetilação de resíduos de lisina que se projetam do núcleo da proteína.

Enzimas específicas são responsáveis ​​por fazer essas modificações covalentes nas histonas. Essas enzimas incluem histona acetiltransferases (HATs), complexos histona desacetilases (HDACs) e histona metiltransferases e desmetilases.

Tipos

A caracterização das histonas tem sido realizada por várias técnicas bioquímicas, entre as quais se destacam as cromatografias baseadas em resinas de troca catiónica fraca.

Certos autores estabelecem uma forma de classificação em que 5 tipos principais de histonas são distinguidos em eucariotos: FI, com proteínas de 21 kDa; F2A1 ou FIV, de mais ou menos 11,3 kDa; F2A2 ou FIIbI, 14,5 kDa; F2B ou FIIb2, com peso molecular de 13,7 kDa, e F3 ou FIII, de 15,3 kDa.

Todos esses tipos de histonas, com exceção do grupo IF, são encontrados em quantidades equimolares nas células.

Outra classificação, com a mesma validade e talvez a mais utilizada na atualidade, propõe a existência de dois tipos diferentes de histonas, a saber: as que fazem parte do octâmero do nucleossomo e as histonas de ligação ou ponte, que unem os nucleossomos entre sim.

Algumas variantes também podem ocorrer entre espécies e, ao contrário das histonas centrais, as variantes são sintetizadas durante a interfase e são inseridas na cromatina pré-formada por meio de um processo dependente da energia liberada pela hidrólise do ATP.

Histonas nucleossômicas

O centro de um nucleossomo consiste em um par de cada uma das quatro histonas constituintes: H2a, H2b, H3 e H4; em que segmentos de DNA de cerca de 145 pares de bases são enrolados.

As histonas H4 e H2B são, em princípio, invariantes. Algumas variações são evidentes, entretanto, nas histonas H3 e H2A, cujas propriedades biofísicas e bioquímicas alteram a natureza normal do nucleossomo.

Uma variante da histona H2A em humanos, a proteína H2A.Z possui uma grande região ácida e pode promover a estabilidade do nucleossomo dependendo das variantes da histona H3 com as quais está associada.

Essas histonas apresentam alguma variabilidade entre as espécies, sendo um caso especial o da histona H2B, para a qual o primeiro terço da molécula é altamente variável.

Histonas de ligação

As histonas de ligação ou ponte são as histonas da classe H1. Eles são responsáveis ​​pela união dos nucleossomos e pela proteção do DNA que se projeta no início e no final de cada partícula.

Ao contrário das histonas nucleossômicas, nem todas as histonas do tipo H1 possuem a região globular da "dobra" da histona. Essas proteínas se ligam ao DNA entre os nucleossomos, facilitando uma mudança no equilíbrio da cromatina para um estado mais condensado e menos ativo, transcricionalmente falando.

Estudos ligaram essas histonas ao envelhecimento, reparo de DNA e processos apoptóticos, razão pela qual se acredita que desempenhem um papel crucial na manutenção da integridade genômica.

Recursos

Todos os resíduos de aminoácidos das histonas participam, de uma forma ou de outra, de sua interação com o DNA, o que explica o fato de serem tão conservados entre os reinos dos organismos eucarióticos.

A participação das histonas no empacotamento do DNA na forma de cromatina é de grande relevância para organismos multicelulares complexos nos quais diferentes linhagens celulares podem se especializar apenas alterando a acessibilidade de seus genes ao maquinário transcricional.

As regiões genômicas transcricionalmente ativas são densas em nucleossomos, sugerindo que a associação de DNA com proteínas histonas é crucial para a regulação negativa ou positiva de sua transcrição.

Da mesma forma, ao longo da vida de uma célula, a resposta a um grande número de estímulos, tanto internos quanto externos, depende de pequenas mudanças na cromatina, que normalmente têm a ver com a remodelação e modificação pós-tradução das histonas encontradas em relação estreita com o DNA.

Variáveis ​​de histonas múltiplas têm funções diferentes em eucariotos. Uma delas tem a ver com a participação de uma variante da histona H3 na formação das estruturas centroméricas responsáveis ​​pela segregação dos cromossomos durante a mitose.

A contrapartida desta proteína em outros eucariotos mostrou ser essencial para a montagem do cinetocoro da proteína ao qual os microtúbulos do fuso se ligam durante a mitose e a meiose.

Referências

1. Alberts, B., Johnson, A., Lewis, J., Morgan, D., Raff, M., Roberts, K., & Walter, P. (2015). Molecular Biology of the Cell (6ª ed.). Nova York: Garland Science.
2. Campos, EI, & Reinberg, D. (2009). Histones: Annotating Chromatin. Annu. Rev. Genet., 43, 559–599.
3. Harvey, AC, & Downs, JA (2004). Quais funções as histonas do linker fornecem? Molecular Microbiology, 53, 771–775.
4. Henikoff, S., & Ahmad, K. (2005). Montagem de histonas variantes em cromatina. Annu. Rev. Cell. Dev. Biol., 21, 133-153.
5. Isenberg, I. (1979). Histonas. Annu. Rev. Biochem., 48, 159-191.
6. Kornberg, RD e Thomas, JO (1974). Estrutura da Cromatina: Oligômeros das Histonas. Science, 184 (4139), 865-868.
7. Smith, E., DeLange, R., & Bonner, J. (1970). Química e Biologia das Histonas. Physiological Reviews, 50 (2), 159-170.