INCRETINOS: TIPOS E SUA ESTRUTURA, FUNÇÕES, MECANISMO DE AÇÃO - BIOLOGIA - 2025

As incretinas são hormônios gastrointestinais que estimulam a secreção de concentrações fisiológicas de insulina. O termo é atualmente usado para se referir a dois hormônios intestinais diferentes, que têm nomes técnicos diferentes: GIP ou "polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose" e GLP-1 ou "peptídeo 1 semelhante ao glucagon".

"Incretina" é uma palavra e um conceito cunhado em 1932 pelo fisiologista belga Jean La Barre, que o introduziu para definir os fatores hormonais intestinais que complementavam os efeitos da secretina na secreção pancreática endócrina.

Esquema do mecanismo de ação de algumas incretinas e seus inibidores (Fonte: Casos Clínicos, Ilmari Karonen via Wikimedia Commons)

Em outras palavras, La Barre usava o termo incretina para designar qualquer hormônio intestinal que, em condições fisiológicas, fosse capaz de estimular ou contribuir para a secreção de hormônios pancreáticos como insulina, glucagon, polipeptídeo pancreático (PP) e somatostatina. pancreático.

No entanto, atualmente o termo "incretina" é usado apenas para denotar aqueles hormônios capazes de estimular a síntese de insulina pancreática dependente de glicose, especificamente dois peptídeos conhecidos como GIP e GLP-1. No entanto, o advento de novas tecnologias e estudos endocrinológicos mais profundos podem revelar muitos outros peptídeos com atividades semelhantes.

Tipos de incretinas e sua estrutura

Tradicionalmente, apenas duas incretinas foram definidas em humanos: polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIP) e peptídeo semelhante ao glucagon 1 (GLP-1); os dois hormônios atuam aditivamente na estimulação da secreção de insulina.

O primeiro deles a ser isolado foi o polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIP, polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose). É um hormônio peptídico com cerca de 42 aminoácidos e pertence à família dos peptídeos glucagon-secretina.

Estrutura do incretin GIP (Fonte: Usuário: Ayacop via Wikimedia Commons)

A segunda incretina descoberta foi o peptídeo 1 semelhante ao glucagon (GLP-1, do inglês Glucagon-Like Peptide-1), que é um subproduto do gene que codifica o hormônio “proglucagon”; parte da extremidade C-terminal da proteína, para ser mais exato.

Recursos

Inicialmente, as incretinas foram definidas como fatores derivados do trato intestinal que têm a capacidade de reduzir os níveis de glicose plasmática por meio da estimulação da secreção de hormônios pancreáticos como a insulina e o glucagon.

Esse conceito foi mantido com o advento dos radioimunoensaios, onde a comunicação permanente entre o intestino e o pâncreas endócrino foi confirmada.

A administração oral de glicose mostrou estar associada a aumentos significativos nos níveis plasmáticos de insulina, especialmente em comparação aos resultados obtidos com glicose administrada por via intravenosa.

Estímulos para a secreção e ação do hormônio pancreático Insulina (Fonte: Daniel Walsh e Alan Sved via Wikimedia Commons)

Acredita-se que as incretinas sejam responsáveis ​​pela secreção de quase 70% da insulina plasmática após a administração oral de glicose, pois são hormônios secretados em resposta à ingestão de nutrientes, o que aumenta a secreção de glicose-insulina. dependente.

Muitos esforços estão sendo feitos atualmente em relação à administração oral ou intravenosa de incretinas a pacientes com doenças como diabetes mellitus tipo 2 ou intolerância oral à glicose. Isso porque estudos têm demonstrado, ainda que preliminarmente, que essas substâncias facilitam a rápida queda dos níveis glicêmicos após a ingestão alimentar.

Mecanismo de ação

GIP: polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose

Essa incretina é produzida pelas células K do intestino delgado (no duodeno e no jejuno, especificamente) em resposta à ingestão de gordura ou glicose, e é responsável por aumentar a secreção de insulina estimulada pela glicose.

A expressão do gene que codifica esse fator hormonal foi demonstrada em humanos e roedores, tanto no estômago quanto no intestino. Estudos com esse hormônio indicam que ele é derivado de um precursor "proGIP" de 153 aminoácidos, que tem dois peptídeos de sinal em seus terminais N e C, que são clivados para produzir um peptídeo ativo de 42 resíduos.

A meia-vida do GIP é inferior a 7 minutos, uma vez que é sintetizado e processado enzimaticamente. Este peptídeo é reconhecido por um receptor específico, o GIPR, que está localizado na membrana plasmática das células do pâncreas, no estômago, no intestino delgado, no tecido adiposo, no córtex adrenal, na glândula pituitária, em o coração, pulmões e outros órgãos importantes.

Quando o GIP se liga a seus receptores nas células beta do pâncreas, ele desencadeia um aumento na produção de cAMP, também a inibição dos canais de potássio dependentes de ATP, o aumento do cálcio intracelular e, finalmente, a exocitose do grânulos de armazenamento de insulina.

Além disso, esse peptídeo pode estimular a transcrição gênica e a biossíntese da insulina, bem como os outros componentes das células beta pancreáticas para "censo" da glicose. Embora o GIP atue principalmente como um hormônio incretínico, também exerce outras funções em outros tecidos como sistema nervoso central, ossos, entre outros.

GLP-1: Peptídeo 1 semelhante ao glucagon

Este peptídeo é produzido a partir do gene que codifica para o "proglucagon", portanto, é um peptídeo que compartilha cerca de 50% de identidade com a sequência do glucagon e, portanto, é chamado de peptídeo "semelhante ao glucagon".

O GLP-1, um produto proteolítico pós-tradução, é específico do tecido e é produzido pelas células L do intestino em resposta à ingestão de alimentos. Como o GIP, essa incretina tem a capacidade de aumentar a secreção de insulina estimulada pela glicose.

Expressão e processamento de genes

Este peptídeo é codificado em um dos exons do gene do proglucagon, que é expresso nas células alfa do pâncreas, nas células L do intestino (no íleo distal) e nos neurônios do tronco encefálico e hipotálamo.

No pâncreas, a expressão desse gene é estimulada pelo jejum e hipoglicemia (baixas concentrações de glicose no sangue), sendo inibida pela insulina. Nas células intestinais, a expressão do gene do proglucagon é ativada pelo aumento dos níveis de AMPc e pela ingestão de alimentos.

O produto resultante da expressão desse gene é pós-translacionalmente processado em células L enteroendócrinas (no intestino delgado), resultando não apenas na liberação do peptídeo 1 semelhante ao glucagon, mas também em outros fatores um tanto desconhecidos como glicentina, oxitomodulina, peptídeo semelhante ao glucagon 2, etc.

Produção e ação

A ingestão de alimentos, principalmente os ricos em gorduras e carboidratos, estimula a secreção do peptídeo GLP-1 pelas células enteroendócrinas L intestinais (também pode ocorrer estimulação nervosa ou mediada por muitos outros fatores).

Algumas funções do peptídeo GLP-1, além de sua ação como hormônio incretina (Fonte: BQUB13-Cbadia via Wikimedia Commons)

Em humanos e roedores, esse peptídeo é liberado na corrente sanguínea em duas fases: 10 a 15 minutos após a ingestão e 30 a 60 minutos depois. A vida ativa desse hormônio no sangue é inferior a 2 minutos, pois é rapidamente inativado proteoliticamente pela enzima dipeptidil peptidase-4 (DPP-4).

O GLP-1 se liga a um receptor de membrana específico (GLP-1R) em várias células do corpo, incluindo algumas das células endócrinas do pâncreas, onde estimula a secreção de insulina dependente de glicose.

Quão?

A ligação do GLP-1 ao seu receptor nas células beta do pâncreas ativa a produção de cAMP mediada pela adenilato ciclase nessas células. Há uma inibição direta dos canais de potássio dependentes de ATP, que despolarizam a membrana celular.

Posteriormente, os níveis de cálcio intracelular aumentam, que é o resultado do influxo de cálcio extracelular dependente de GLP-1 através de canais de cálcio voltagem-dependentes, a ativação de canais catiônicos não seletivos e a mobilização de reservas de cálcio. intracelular.

Também aumenta a síntese mitocondrial de ATP, o que favorece a despolarização. Posteriormente, os canais de potássio dependentes de voltagem são fechados, evitando a repolarização das células beta e, finalmente, ocorre a exocitose dos grânulos de armazenamento de insulina.

No sistema gastrointestinal, a ligação do GLP-1 aos seus receptores tem um efeito inibitório na secreção de ácido gástrico e no esvaziamento gástrico, o que atenua o aumento dos níveis de glicose no sangue associados à ingestão de alimentos.

Referências

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