INFLAMASSOMA: ATIVAÇÃO E FUNÇÕES - BIOLOGIA - 2025

O inflamassoma é um complexo composto por diversos domínios protéicos localizados no citosol celular, cuja função é atuar como receptores e sensores do sistema imunológico inato. Essa plataforma é uma barreira de defesa contra a entrada de microrganismos patogênicos, que desencadeia uma resposta inflamatória mediada pela ativação da caspase-1.

Vários estudos em camundongos indicam o papel do inflamassoma no surgimento de doenças graves para a saúde pública. Por isso, tem-se estudado a elaboração de drogas que afetem o inflamassoma para melhorar doenças inflamatórias.

Estrutura do Inflamassoma. Por Haitao Guo, do Wikimedia Commons.

Os inflamassomas induzem doenças inflamatórias, autoimunes e neurodegenerativas, como esclerose múltipla, Alzheimer e Parkinson. Bem como distúrbios metabólicos, como aterosclerose, diabetes tipo 2 e obesidade.

Sua descoberta foi feita por um grupo de pesquisadores sob a direção do Dr. Tschopp (Martinon 2002). A formação dessa estrutura se deve à indução da resposta imune, cujo objetivo é eliminar microrganismos patogênicos ou funcionar como sensor e ativador de processos inflamatórios celulares.

A montagem desta plataforma produz a estimulação da procaspase-1 ou procaspase-11, que então provoca a formação da caspase-1 e caspase-11. Esses eventos levam à produção de citocinas pró-inflamatórias interleucina-1, denominadas interleucina-1 beta (IL-1β) e interleucina-18 (IL-18), provenientes de proIL-1β e proIL-18.

Os inflamassomas são estruturas importantes, ativadas por uma variedade de PAMPs (padrões moleculares associados a patógenos) e DAMPs (padrões moleculares associados a danos). Eles induzem a clivagem e liberação das citocinas pró-inflamatórias interleucina-1 beta (IL-1β) e interleucina-18 (IL-18). Eles são formados por um receptor de domínio de ligação de nucleotídeo (NLR) ou AIM2, ASC e caspase-1.

Ativação do inflamassoma

Os inflamassomas são soldados que aparecem no citosol celular. Esse tipo de resposta se deve à presença de agentes suspeitos como PAMPs e DAMPs (Lamkanfi et al, 2014). A ativação dos receptores da família do domínio de ligação de nucleotídeos citoplasmáticos (NLR) cria o complexo.

Alguns exemplos são NLRP1, NLRP3 e NLRC4, além de outros receptores, como os chamados ausentes no melanoma 2 (AIM2). Dentro desse grupo, o inflamassoma que mais tem sido avaliado é o NLRP3, por sua grande importância fisiopatológica nos processos infecciosos e inflamatórios. A proteína adaptadora ASC e a proteína efetora caspase-1 também participam.

Nascimento de NLRP3

O inflamassoma NLRP3 surge em resposta a um grupo de sinais que podem ser componentes bacterianos, fúngicos, protozoários ou virais. Bem como outros fatores como trifosfato de adenosina (ATP), sílica, ácido úrico, certas toxinas indutoras de poros, entre muitos outros (Halle 2008). A estrutura do NLRP3 é mostrada na Figura 1.

O inflamassoma NLRP3 é ativado por vários sinais, que lembram fogos de artifício, que sinalizam para essa estrutura começar a funcionar. Exemplos são a saída de potássio da célula, a produção de componentes reativos ao oxigênio da mitocôndria (ROS), a liberação de cardiolipina, DNA mitocondrial ou catepsina.

Sinais moleculares relacionados a microrganismos patogênicos (PAMP) ou indutores de perigo (DAMP) e citocinas pró-inflamatórias (como TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-18) despertam o NF-kB. Este é o sinal para a ativação do inflamassoma NLRP3. Induz a produção de NLRP3, pró-IL1β e pró-IL-18, e de citocinas pró-inflamatórias como IL-6, IL-8 e TNF-α, entre outras.

Um sinal subsequente diz ao inflamassoma NLRP3 para se reunir de forma que o complexo NLRP3 / ASC / Pro-caspase-1 apareça, informando à caspase-1 que ele deve ser ativado. A etapa subsequente induz a pró-IL-1β e a pró-IL-18 a amadurecerem e a IL-1β e a IL-18 se originam em suas formas ativas.

IL-1β e IL-18 são citocinas que auxiliam no processo inflamatório. Além disso, em conjunto com esses eventos, podem aparecer apoptose e piroptose.

Modelos de ativação de NLRP3. Por Rjoo317, do Wikimedia Commons.

Funções do inflamassoma

O inflammossoma NLRP3 é encontrado em macrófagos, monócitos, células dendríticas e neutrófilos. Pode ser um anjo quando ataca agentes infecciosos ativando o processo inflamatório. Ou, ao contrário, um demônio que pode induzir o avanço de várias doenças. Isso é causado por uma ativação desordenada e descontrolada quando sua regulação é afetada.

O inflamassoma é o principal ator em eventos da fisiologia e patologia de algumas doenças. Foi observado que está envolvido em doenças associadas à inflamação. Por exemplo, diabetes tipo 2 e aterosclerose (Duewell et al, 2010).

Alguns estudos mostram que as síndromes autoinflamatórias são devidas a problemas na regulação do NLPR3, que causa uma inflamação crônica muito profunda e desordenada, aparentemente associada à produção de IL-1β. Com o uso de antagonistas dessa citocina, a doença diminui seus efeitos deletérios nos indivíduos afetados (Meinzer et al, 2011).

Papel dos inflamassomas no desenvolvimento de doenças

Algumas pesquisas mostraram que os inflamassomas são importantes nos danos causados ​​durante a doença hepática. Imaeda et al. (2009) sugerem que o inflamassoma NLRP3 atua na hepatotoxicidade do paracetamol. Esses estudos observam que camundongos tratados com paracetamol e falta de NLRP3 têm mortalidade mais baixa.

O inflamassoma NLRP3 funciona como um regulador da homeostase intestinal, modulando a resposta imune à microbiota intestinal. Em camundongos deficientes em NLRP3, a quantidade e o tipo de microbiota mudam (Dupaul-Chicoine et al, 2010).

Em conclusão, o inflamassoma pode atuar no lado bom como uma plataforma molecular que ataca as infecções, bem como no lado negro como um ativador de Parkinson, Alzheimer, diabetes mellitus tipo 2 ou aterosclerose, para citar apenas alguns.

Referências

1. Strowig, T., Henao-Mejia, J., Elinav, E. & Flavell, R. (2012). Inflamasomas na saúde e na doença. Nature 481, 278-286.
2. Martinon F, Burns K, Tschopp J. (2002). O inflamassoma: uma plataforma molecular que desencadeia a ativação de caspases inflamatórias e o processamento de proIL-beta. Mol Cell, 10: 417-426.
3. Guo H, Callaway JB, Ting JP. (2015). Inflamassomas: mecanismo de ação, papel na doença e terapêutica. Nat Med, 21 (7): 677-687.
4. Lamkanfi, M. & Dixit, VM (2014). Mecanismos e funções dos inflamassomas. Cell, 157, 1013-1022.
5. Halle A, Hornung V, Petzold GC, Stewart CR, Monks BG, Reinheckel T, Fitzgerald KA, Latz E, Moore KJ e Golenbock DT. (2008). O inflamassoma NALP3 está envolvido na resposta imune inata ao beta-amiloide. Nat. Immunol, 9: 857-865.
6. Duewell P, Kono H, Rayner KJ, Sirois CM, Vladimer G, Bauernfeind FG, et al. (2010). Os inflamassomas NLRP3 são necessários para a aterogênese e ativados por cristais de colesterol. Nature, 464 (7293): 1357-1361.
7. Meinzer U, Quartier P, Alexandra JF, Hentgen V, Retornaz F, Koné-Paut I. (2011). Interleucina-1 visando drogas na febre familiar do Mediterrâneo: uma série de casos e uma revisão da literatura. Semin Arthritis Rheum, 41 (2): 265-271.
8. Dupaul-Chicoine J, Yeretssian G, Doiron K., Bergstrom KS, McIntire CR, LeBlanc PM, et al. (2010). Controle da homeostase intestinal, colite e câncer colorretal associado à colite pelas caspases inflamatórias. Immunity, 32: 367-78. doi: 10.1016 / j.immuni.2010.02.012