O p53 é uma proteína promotora de apoptose que atua como um sensor de estresse celular em resposta a sinais hiperproliferativos, danos ao DNA, hipóxia, encurtamento de telômeros e outros.
Seu gene foi inicialmente descrito como um oncogene, relacionado a diferentes tipos de câncer. Sabe-se agora que tem capacidade de supressão tumoral, mas também é essencial para a sobrevivência celular, incluindo células cancerosas.
Estrutura da proteína p53 (Fonte: Protein Data Bank. David Goodsell. Via Wikimedia Commons)
Tem a capacidade de interromper o ciclo celular, permitindo que a célula se ajuste e sobreviva ao dano patológico ou, em caso de dano irreversível, pode desencadear o suicídio celular por apoptose ou "senescência" que interrompe a divisão celular.
A proteína p53 pode regular uma variedade de processos celulares de forma positiva ou negativa, mantendo a homeostase sob condições padrão.
Listado como fator de transcrição, o p53 atua regulando a transcrição do gene que codifica a quinase p21 dependente de ciclina, responsável por regular a entrada no ciclo celular.
Em condições normais, as células apresentam baixo nível de p53, uma vez que esta, antes de ser ativada, interage com a proteína MDM2, que atua como ubiquitina ligase, marcando-a para degradação em proteassomas.
Geralmente, o estresse causado por danos ao DNA leva ao aumento da fosforilação de p53, o que reduz a ligação da proteína MDM2. Isso leva a um aumento da concentração de p53, o que permite que atue como um fator de transcrição.
O P53 se liga ao DNA para exercer sua função de fator de transcrição, inibindo ou promovendo a transcrição de genes. Todos os sítios de DNA aos quais a proteína se liga estão localizados na região 5 'das sequências de consenso.
Estrutura
A estrutura da proteína p53 pode ser dividida em 3 regiões:
(1) Um terminal amino, que possui a região de ativação transcricional; 4 dos 6 locais de fosforilação conhecidos para regulação de proteínas estão localizados lá.
(2) Uma região central, que contém blocos de sequências altamente conservadas onde a maioria das mutações oncogênicas está localizada.
Esta região é necessária para a ligação específica de p53 a sequências de DNA, e foi observado que também existem sítios de ligação para íons metálicos, que parecem manter os arranjos conformacionais da proteína.
(3) Um terminal carboxila, que contém as sequências de oligomerização e localização nuclear; dois outros locais de fosforilação estão localizados nesta extremidade. Esta região foi descrita por cientistas como a mais complexa de p53.
O terminal carboxila de p53 contém uma região que regula negativamente a capacidade de ligação específica de p53 ao DNA.
Dentro da proteína p53, há cinco domínios que são conservados de anfíbios a primatas; um localizado na extremidade do terminal amino e os outros quatro na região central.
Recursos
Duas funções possíveis foram identificadas para a proteína p53; o primeiro na promoção da diferenciação celular e o segundo como ponto de controle genético para a interrupção do ciclo celular em resposta aos danos causados ao DNA.
A proteína p53 induz nos linfócitos B a diferenciação dos estágios iniciais para os avançados, participa do arranjo do complexo principal de histocompatibilidade.
O p53 é encontrado em níveis elevados nos túbulos seminíferos testiculares, particularmente nas células no estágio de paquiteno da meiose, ponto no qual a transcrição celular é interrompida.
Nos oócitos e embriões iniciais de Xenopus Iaevis também há altas concentrações da proteína p53, sugerindo que ela pode desempenhar um papel crucial no desenvolvimento embrionário inicial.
Experimentos realizados com camundongos geneticamente modificados, para os quais o gene da proteína p53 foi deletado, indicam que sua expressão não é essencial para os estágios iniciais da embriogênese, mas tem um papel importante no desenvolvimento murino.
O P53 é ativado por danos ao DNA causados por alta irradiação com luz ultravioleta, radiação ionizante, pela mitomicina C, etoposídeo, pela introdução de enzimas de restrição do DNA no núcleo das células e até mesmo pela transfecção de DNA in situ.
Ciclo celular
Se o dano ao DNA não for reparado antes da síntese replicativa ou mitose, pode ocorrer disseminação de lesões mutagênicas. O p53 desempenha um papel fundamental como detector de danos no genoma e guardião da fase G1 do ciclo celular.
A proteína p53 controla o avanço do ciclo celular principalmente pela ativação de 3 genes: AT, p53 e GADD45. Eles fazem parte de uma via de transdução de sinal que causa a interrupção do ciclo celular após dano ao DNA.
A proteína p53 também estimula a transcrição do gene p21, que se liga e inibe os complexos G1 / S-Cdk, E / CDK2, S-Cdk e ciclina D, resultando na hipofosforilação de pRb (proteína retinoblastoma) e, portanto, a interrupção do ciclo celular.
A proteína p53 participa da indução da transcrição de p21Waf1, resultando na parada do ciclo celular em G1. Também pode contribuir para a interrupção do ciclo G2, induzindo a transcrição de GADD45, p21, 14-3-3 e reprimindo a transcrição da ciclina B.
As vias bioquímicas envolvidas na parada da fase G2 do ciclo celular são reguladas pelo CdC2, que possui quatro alvos transcricionais: p53, GADD45, p21 e 14-3-3.
A entrada na mitose também é regulada pela p53, uma vez que esta proteína regula negativamente a expressão do gene da ciclina B1 e do gene Cdc2. A união de ambos é necessária para a entrada na mitose, acredita-se que isso ocorra para garantir que as células não escapem do bloqueio inicial.
Outro mecanismo dependente de p53 é a ligação entre p21 e o antígeno nuclear de proliferação celular (PCNA), sendo esta a principal subunidade complementar da DNA polimerase replicativa, necessária para a síntese e reparo do DNA.
Doenças
A proteína p53 tem sido classificada como "guardiã do genoma", "estrela da morte", "policial bom, policial mau", "acrobata da tumorigênese", entre outras, por cumprir funções importantes tanto em patologias quanto no câncer.
As células cancerosas são geralmente interrompidas e sua sobrevivência e proliferação dependem de alterações nas vias controladas pelo p53.
As alterações mais comuns observadas em tumores humanos estão no domínio de ligação ao DNA do p53, que prejudica sua capacidade de atuar como fator de transcrição.
Análises moleculares e imuno-histoquímicas de pacientes com câncer de mama mostraram um acúmulo aberrante da proteína p53 no citoplasma das células tumorais, longe de sua localização normal (núcleo), o que parece indicar algum tipo de inativação funcional / conformacional do tumor. proteína.
O acúmulo anormal da proteína reguladora da proteína p53 MDM2 é visto na maioria dos tumores, especialmente sarcomas.
A proteína viral E6 expressa pelo HPV liga-se especificamente à proteína p53 e induz sua degradação.
Para os pesquisadores, a proteína p53 continua sendo um paradigma, já que a maioria das mutações pontuais leva à síntese de uma proteína estável, mas "inativa" no núcleo das células tumorais.
Síndrome de Li-Fraumeni
Como mencionado, a proteína p53 desempenha um papel crucial no desenvolvimento de várias classes de câncer, e famílias de pacientes com síndrome de Li-Fraumeni estão predispostas a muitos deles.
A síndrome de Li-Fraumeni foi descrita pela primeira vez em 1969. É uma condição genética hereditária cujo mecanismo subjacente tem a ver com diferentes mutações da linha germinativa no gene p53, que em última análise levam a diferentes tipos de câncer em humanos.
Inicialmente, acreditava-se que essas mutações eram responsáveis por tumores ósseos e sarcomas de tecidos moles, bem como carcinoma de mama na pré-menopausa, tumores cerebrais, carcinomas neocorticais e leucemias; tudo em pacientes de diferentes idades, desde jovens a adultos.
Atualmente, inúmeros estudos têm demonstrado que essas mutações também são causa de melanomas, tumores gástricos e pulmonares, carcinomas pancreáticos, entre outros.
Referências
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