O pepsinogênio é o zimogênio da pepsina, uma das principais enzimas hidrolíticas responsáveis por realizar a digestão de proteínas no estômago dos mamíferos. Zimógenos ou pró-enzimas são precursores de enzimas inativas, ou seja, são incapazes de catalisar as reações realizadas por suas formas ativas.
Sua ativação depende de mudanças na estrutura tridimensional da proteína que dão origem à formação de um sítio ativo funcional. Essas alterações, na maioria dos casos, coincidem com a quebra proteolítica de um segmento da proteína.
Estrutura tridimensional da pepsina, a forma cataliticamente ativa do pepsinogênio. Por Jawahar Swaminathan e a equipe MSD do European Bioinformatics Institute, do Wikimedia Commons
Portanto, o pepsinogênio deve sofrer alterações estruturais para adquirir a atividade da peptidase necessária e favorecer a digestão das proteínas no estômago, após a ingestão dos alimentos.
Estrutura
Pepsinogênio é uma proteína de 371 aminoácidos pertencente à grande família das proteinases aspárticas, caracterizada por possuir resíduos de ácido aspártico em seu centro ativo.
Sua estrutura quaternária foi determinada pela primeira vez para a proteína expressa em suínos por meio da técnica de cristalografia de raios X. O resultado foi semelhante ao exibido pela forma madura ou ativa da proteína pepsina.
Assim, a única diferença encontrada é a presença no pepsinogênio de um peptídeo de 44 aminoácidos que se dobra sobre a fenda do sítio ativo. Nesta posição, impede a interação desta protease com as proteínas a serem degradadas.
Este peptídeo, que será clivado para dar origem à enzima ativa, está localizado na extremidade amino-terminal da proteína.
Uma vez que funciona apenas como um tampão, a incapacidade do pepsinogênio de degradar as proteínas não se deve a deformações estruturais do centro ativo. Pelo contrário, permanece com a mesma conformação em ambas as formas da enzima.
Nesse sentido, é importante notar que a estrutura cristalina do pepsinogênio constitui um modelo aproximado da estrutura de outros zimogênios pertencentes à grande família das proteinases aspárticas.
Recursos
No início da vida, a pepsina (forma ativa do pepsinogênio) é importante para a digestão do leite. Posteriormente, sua função é decompor as proteínas da dieta em seus constituintes (aminoácidos) para facilitar sua fácil absorção.
Síntese e secreção
O pepsinogênio é sintetizado pelas células principais e células fúndicas da mucosa gástrica. Posteriormente, é armazenado em vesículas secretoras que permanecem no citoplasma dessas células até o momento de sua liberação.
Portanto, a secreção desse zimogênio é um processo regulado. Sua liberação das vesículas, residentes no citosol por meio da exocitose, requer estímulos hormonais e neurais. Níveis aumentados das enzimas gástricas secretina e gastrina, assim como acetilcolina, colecistoquinina, fator de crescimento epidérmico e óxido nítrico estimulam sua síntese e secreção.
Além disso, experimentos realizados com células AtT20, linha celular comumente utilizada no estudo das vias de secreção em mamíferos, demonstraram que o aumento do AMP cíclico também é capaz de induzir a referida secreção.
Além de sua secreção estomacal normal, uma quantidade relativamente baixa de pepsinogênio foi detectada no sangue e na urina, razão pela qual foi chamado de uropepsinogênio.
A origem do uropepsinogênio, bem como o papel que pode desempenhar em ambas as localizações, permanece indeterminada. No entanto, sua ausência em pacientes cujo estômago foi completamente removido parece indicar que sua origem também é estomacal.
Tipos
Dois tipos principais de pepsinogênio foram descritos até agora: pepsinogênio I e pepsinogênio II. Ambos os tipos não apresentam diferenças em sua atividade catalítica e também são ativados por hidrólise proteolítica dependente de ácido clorídrico.
O pepsinogênio I é sintetizado e secretado tanto pelas células principais como pelas células fúndicas da mucosa gástrica. Portanto, sua secreção diminui em pacientes com gastrite atrófica crônica, doença estomacal caracterizada pelo desaparecimento total das glândulas gástricas.
Ao contrário deste último, o pepsinogênio II (PGII) é sintetizado por praticamente todas as células que fazem parte da mucosa gástrica, mas mais proeminentemente pelas da mucosa antral e pelas que compõem as glândulas de Brünner presentes no duodeno..
Em pacientes com gastrite atrófica crônica, esse tipo de pepsinogênio compensa a diminuição da secreção de pepsinogênio I.
A existência desses dois tipos de pepsinogênio, que só se diferenciam por serem secretados por células diferentes, pode parecer redundante. No entanto, pode ser uma adaptação evolutiva para garantir a síntese de pepsina sempre que necessário.
Ativação
O pepsinogênio adquire atividade catalítica quando é transformado em pepsina, produto da eliminação do peptídeo de 44 aminoácidos presente na cavidade do sítio ativo.
Seu funcionamento ideal depende de baixos valores de pH na faixa de 1,5 a 2. Em condições fisiológicas, esses valores são mantidos pela secreção de ácido clorídrico nos canais intracelulares.
A digestão ácida ao nível do estômago não ocorre em todos os animais, um exemplo disso são os insetos, que carecem de pepsinogênio. No entanto, vertebrados com estômago apresentam atividade péptica.
O pepsinogênio, armazenado nas vesículas secretoras das células principais, é liberado no ducto gástrico quando necessário. Quando atinge o lúmen do estômago, é convertido em pepsina do ambiente ácido e é ativado por mais moléculas de pepsinogênio.
Por ação das fibras nervosas intrínsecas e da estimulação vagal extrínseca, estimula-se a produção de pepsinogênio, HCl, gastrina e histamina. Por outro lado, a histamina e a gastrina estimulam as células parietais a secretar HCl.
A pepsina, como toda endopeptidase, atua em ligações específicas entre os aminoácidos nas proteínas para gerar peptídeos menores.
Em outras palavras; hidrolisa as ligações peptídicas internas de uma proteína. Sua ação é mais efetiva nas ligações peptídicas próximas aos aminoácidos aromáticos (fenilalanina, tirosina). Ao contrário de seu precursor zimogênio, as mudanças adaptativas da pepsina em valores de pH acima de 6 produzem diminuições irreversíveis na atividade catalítica.
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