ERITROPOIESE: ETAPAS E SUAS CARACTERÍSTICAS, REGULAÇÃO, ESTIMULANTES - BIOLOGIA - 2025

A eritropoiese é o processo pelo qual os glóbulos vermelhos ou eritrócitos são formados. Essas células sanguíneas, em humanos, têm uma vida útil média de 4 meses e são incapazes de se reproduzir. Por causa disso, novos eritrócitos devem ser criados para substituir aqueles que morrem ou são perdidos em hemorragias.

Nos homens, o número de glóbulos vermelhos é de aproximadamente 54 milhões por mililitro, enquanto nas mulheres é um pouco menor (48 milhões). Cerca de 10 milhões de eritrócitos são perdidos diariamente, portanto, uma quantidade semelhante deve ser reposta.

Sangue humano, eritrócitos ou glóbulos vermelhos e dois glóbulos brancos. Retirado e editado de: Viascos.

Os eritrócitos são formados a partir de eritroblastos nucleados presentes na medula óssea vermelha de mamíferos, enquanto em outros vertebrados são produzidos principalmente nos rins e no baço.

Quando chegam ao fim de seus dias, eles se fragmentam; então, células chamadas macrófagos os englobam. Esses macrófagos estão presentes no fígado, medula óssea vermelha e baço.

Quando os glóbulos vermelhos são destruídos, o ferro é reciclado para ser usado novamente, enquanto o resto da hemoglobina é transformado em um pigmento biliar chamado bilirrubina.

A eritropoiese é estimulada por um hormônio denominado eritropoietina, mas o processo é regulado por diversos fatores, como temperatura, pressão de oxigênio, entre outros.

Estágios e suas características

Em organismos adultos, a eritropoiese ocorre em locais especializados na medula óssea vermelha chamados ilhas eritroblásticas. Para a formação dos eritrócitos, vários processos devem ocorrer, desde a proliferação celular até a maturação das hemácias, passando por vários estágios de diferenciação celular.

À medida que as células sofrem divisões mitóticas, seu tamanho e o de seu núcleo diminuem, bem como a condensação da cromatina e a hemoglobinização. Além disso, eles estão se afastando da área de origem.

Nos estágios finais, eles perderão o núcleo e outras organelas e entrarão na circulação, migrando pelos poros citoplasmáticos das células endoteliais.

Alguns autores dividem todo o processo de eritropoiese em duas fases, a primeira de proliferação e diferenciação celular; enquanto outros dividem o processo com base nas características específicas da célula em cada estágio, quando observada com a coloração de Wright. Com base neste último, os estágios da eritropoiese são:

1-unidades formadoras de colônia estourando

São as primeiras células sensíveis à eritropoietina, alguns autores as denominam progenitoras mieloides, ou também BFU-E, por sua sigla em inglês. São caracterizados por expressar antígenos de superfície como o CD34, bem como pela presença de receptores de eritropoietina em pequenas quantidades.

2-células formadoras de colônias eritroides

Abreviado em inglês como CFU-E, eles são capazes de produzir pequenas colônias de eritroblastos. Outra característica dessas células é que as quantidades de receptores de eritropoietina são muito maiores do que nas unidades formadoras de colônias.

3-Proeritroblastos

Considerado o primeiro estágio de maturação dos eritrócitos. São caracterizados por seu grande tamanho (14 a 19 µm segundo alguns autores, até 25 µm segundo outros). O núcleo é arredondado e também apresenta nucléolos e cromatina abundante.

Considerado o primeiro estágio de maturação dos eritrócitos. São caracterizados por seu grande tamanho (14 a 19 µm segundo alguns autores, até 25 µm segundo outros). O núcleo é grande, arredondado, com cromatina disposta em forma de filamentos e 2 ou 3 nucléolos.

Nesse estágio, começa a captação de ferro plasmático. Eles têm meia-vida de 20 horas, para passarem pela mitose ao estágio seguinte.

4-eritroblastos basofílicos

Também chamados de normoblastos, eles são menores que seus precursores. Essas células se coram de azul com a coloração vital, ou seja, são basofílicas. O núcleo está condensado, os nucléolos desapareceram e possuem um grande número de ribossomos. Nesta fase, a síntese da hemoglobina começa.

No início são conhecidos como eritroblastos basofílicos do Tipo I e após a divisão mitótica se transformam no Tipo II, que permanecem basófilos e apresentam maior síntese de hemoglobina. A duração aproximada de ambas as células, juntas, é semelhante à dos proeritroblastos.

Hemoglobina. Retirado e editado de: Zephyris na Wikipedia em inglês.

Eritroblastos 5-policromatofílicos

São formadas por divisão mitótica de eritroblastos basofílicos do tipo II e são as últimas células com capacidade de se dividir por mitose. Seu tamanho varia de 8 a 12 µm e possuem um núcleo arredondado e condensado.

O citoplasma dessas células é corado em cinza chumbo com a coloração de Wright. Possui alta concentração de hemoglobina e o número de ribossomos permanece alto.

6-eritroblastos ortocromáticos

A cor dessas células é rosa ou vermelha devido à quantidade de hemoglobina que possuem. Seu tamanho é ligeiramente menor que o de seus precursores (7 a 10 µm) e possui um pequeno núcleo, que será expelido por exocitose quando as células amadurecerem.

7-reticulócitos

Eles são formados pela diferenciação de eritroblastos ortocromáticos, perdem organelas e preenchem seu citoplasma com hemoglobina. Eles permanecem na medula óssea vermelha por dois a três dias até que migrem para o sangue, onde completam sua maturação.

8-eritrócitos

Eles são os elementos formados maduros, o produto final da eritropoiese e que são formados pela maturação dos reticulócitos. Apresentam formato bicôncavo devido à ausência de núcleo e à interação entre o citoesqueleto eritrocitário e duas proteínas chamadas espectrina e actina.

São as células sanguíneas mais abundantes, formadas a partir de reticulócitos. Em mamíferos, apresentam formato bicôncavo devido à ausência de núcleo e à interação entre o citoesqueleto eritrocitário e duas proteínas chamadas espectrina e actina. Em outros vertebrados, eles são arredondados e retêm o núcleo.

Processo de eritropoiese. Tirado e editado de A.mikalauskas na Wikipédia em lituano

Regulação da eritropoiese

Embora a eritropoietina estimule a formação de glóbulos vermelhos para melhorar a capacidade de transporte de oxigênio do sangue, existem vários mecanismos fundamentais para regular essa formação, incluindo:

Pressão de oxigênio

A concentração de oxigênio no sangue regula a eritropoiese. Quando essa concentração é muito baixa no fluxo sanguíneo para o rim, a produção de glóbulos vermelhos é estimulada.

Essa baixa concentração de O2 tecidual pode ocorrer devido à hipoxemia, anemia, isquemia renal ou quando a afinidade da hemoglobina por esse gás é maior que o normal.

Miescher, em 1893, foi o primeiro a sugerir a relação entre hipóxia tecidual e eritropoiese. No entanto, essa hipóxia não estimula diretamente a medula óssea a produzir glóbulos vermelhos, como sugeriu Miescher. Em vez disso, induz o rim a produzir o hormônio eritropoietina.

A produção de eritropoetina devido à hipóxia tecidual é regulada geneticamente, e os receptores que detectam essa hipóxia são encontrados no rim. A produção de eritropoietina também aumenta devido a uma queda na pressão parcial de oxigênio nos tecidos após uma hemorragia.

As células que produzem eritropoietina são encontradas nos rins e no fígado. O aumento da produção desse hormônio durante a anemia se deve ao aumento do número de células que o produzem.

Testosterona

A testosterona regula indiretamente a eritropoiese, regulando os níveis de ferro no sangue. Esse hormônio atua diretamente sobre a ação de uma proteína citoplasmática denominada BMP-Smad (proteína morfogenética óssea-Smad por sua sigla em inglês) nos hepatócitos.

Devido à ação da testosterona, a transcrição da hepcidina é suprimida. Esta hepcidina impede a passagem do ferro das células para o plasma a partir dos macrófagos que reciclam o ferro, levando a uma diminuição drástica do ferro no sangue.

Quando ocorrer hipoferremia, haverá inibição da eritropoietina, pois não haverá ferro para a produção de eritrócitos.

Temperatura

A temperatura demonstrou ter um efeito sobre a eritripoiese. Exposições a temperaturas muito baixas causam a necessidade de produzir calor nos tecidos.

Isso requer o aumento da quantidade de eritrócitos para fornecer oxigênio aos tecidos periféricos. No entanto, não está totalmente claro como esse tipo de regulamentação ocorre.

Regulação parácrina

Aparentemente, há produção de eritropoietina pelos neurônios do sistema nervoso central, para se protegerem do dano isquêmico e da apoptose. No entanto, os cientistas ainda não conseguiram provar isso.

Agentes estimuladores da eritropoiese

Os agentes estimuladores da eritropoiese (AEEs) são agentes responsáveis ​​por estimular a produção de eritrócitos. A eritropoietina é o hormônio naturalmente responsável por esse processo, mas também existem produtos sintéticos com propriedades semelhantes.

A eritropoietina é um hormônio sintetizado principalmente nos rins. Durante os primeiros estágios de desenvolvimento, o fígado também está envolvido na produção ativa de eritropoietina. No entanto, à medida que o desenvolvimento prossegue, o último órgão desempenha um papel menor no processo.

O eritrócito começa a dispersar receptores para eritropoietina na superfície da membrana. A eritropoietina ativa uma série de cascatas de transdução de sinal intercelular que inicialmente produzem a síntese de hemoglobina e fazem com que os reticulócitos atuem mais rapidamente e sejam liberados na circulação.

ESAs artificiais

Os AEE artificiais são classificados em gerações (da primeira à terceira), dependendo da data em que foram criados e comercializados. Eles são estrutural e funcionalmente semelhantes à eritropoietina.

Os ESAs de primeira geração são conhecidos como epoetina alfa, beta e delta. Os dois primeiros são produzidos por recombinação de células animais e têm meia-vida de cerca de 8 horas no corpo. A epoetina delta, por sua vez, é sintetizada a partir de células humanas.

A darbepoetina alfa é um AEE de segunda geração, produzido a partir de células de hamster chinês usando uma tecnologia chamada DNA recombinante. Tem uma meia-vida três vezes maior que a dos AEEs de primeira geração. Tal como acontece com as epoetinas, alguns atletas de alto desempenho usaram a darbepoetina como meio de doping.

Continuous Erythropoetin Receptor Activator, ou CERA por sua sigla em inglês, é o nome genérico para ESAs de terceira geração. Não tentam simular a estrutura e função da eritropoietina, mas atuam estimulando seu receptor, aumentando assim seus efeitos.

Sua meia-vida é de várias semanas em vez de horas, como os medicamentos anteriores. Utilizado comercialmente desde 2008, no entanto, seu uso ilícito em atividades esportivas aparentemente data de dois a três anos antes de sua comercialização legal.

Eritropoiese ineficaz

A eritropoiese ineficaz ou ineficaz ocorre quando os glóbulos vermelhos formados são defeituosos e geralmente são destruídos antes ou logo após deixarem a medula óssea.

A eritropoiese ineficaz pode ser decorrente de defeitos na síntese de ácidos nucléicos, do grupo heme ou das globinas. Esses defeitos causam diferentes tipos de anemia.

Defeitos na síntese de ácido nucleico

Nesse caso, há deficiência de ácido fólico e cobalamina, a síntese de DNA é inibida no núcleo das células promotoras dos eritrócitos, de forma que não conseguem se dividir mitoticamente. O citoplasma, por sua vez, aumenta seu volume (macrocitose), dando origem a uma grande célula chamada megaloblasto.

Nestes casos, origina-se uma série de anemias denominadas anemias megaloblásticas, das quais a mais comum é a anemia perniciosa. Nessa doença, não há absorção de vitamina B12 no intestino delgado.

Outras causas de anemia megaloblástica incluem doenças digestivas, má absorção, deficiência de ácido fólico e devido a certos medicamentos.

Os sintomas desse tipo de anemia incluem palidez anormal, irritabilidade, perda de apetite, diarreia, dificuldade para andar ou fraqueza muscular. Dependendo da causa, pode ser tratada com suplementos vitamínicos ou de ácido fólico.

Defeitos na síntese do grupo heme

A eritropoiese ineficaz devido à deficiência na síntese de ferro pode causar dois tipos de anemia; anemia microcítica devido à deficiência de ferro e anemia sideroblástica.

A anemia microcítica é conhecida como um grupo de anemias caracterizadas por glóbulos vermelhos pequenos e pálidos, podendo ter diferentes origens, incluindo talassemia e eritropoiese ineficaz.

Na anemia sideroblástica, os níveis de ferro e hemossiderina são muito elevados. A hemossiderina é um pigmento amarelo derivado da hemoglobina e aparece quando os níveis do metal estão acima do normal. Esse tipo de anemia causa a morte de basófilos da medula óssea vermelha e não há síntese de hemoglobina.

Anemia ferropriva. Retirado e editado de: Erhabor Osaro (Professor Associado).

É chamada de anemia sideroblástica porque os eritrócitos se desenvolvem de forma anormal devido ao acúmulo de ferro na forma de grânulos, recebendo o nome de sideroblastos. A anemia sideroblástica pode ser congênita ou secundária e ter diferentes causas.

Defeitos na síntese de globina

Nesse caso, ocorrem anemia falciforme e beta talassemia. A anemia falciforme também é conhecida como anemia falciforme. É produzida por uma mutação genética que leva à substituição da valina pelo ácido glutâmico durante a síntese da beta globina.

Com essa substituição, diminui a afinidade da hemoglobina pelo oxigênio e ocorre atrofia do eritrócito, adquirindo formato de foice ao invés do formato de disco bicôncavo normal. O paciente com anemia falciforme é suscetível a microinfartos e hemólise.

A talassemia é uma doença causada por um código genético inadequado de α e β-globinas que leva à morte precoce do eritrócito. Existem cerca de cem mutações diferentes que podem causar talassemia com vários graus de gravidade.

Referências

1. Eritropoiese. Na Wikipedia. Recuperado de en.wikipedia.org.
2. JP Labbrozzi (2015). Produção de eritrócitos a partir de células CD34 ⁺ do sangue do cordão umbilical. Tese de doutorado. Universidade Autônoma de Barcelona. Espanha.
3. H. Parrales (2018). Fisiologia da eritropoiese. Recuperado de cerebromedico.com.
4. Anemia. Na Wikipedia. Recuperado de en.wikipedia.org.
5. Agente estimulador da eritropoiese. Na Wikipedia. Recuperado de en.wikipedia.org.
6. Eritropoiese ineficaz. Na Wikipedia. Recuperado de en.wikipedia.org.