A tenecteplase é um ativador do plasminogênio tecidual (tPA) sintetizado pela indústria farmacêutica por meio de técnicas de DNA recombinante aplicadas em uma linhagem celular derivada de células de ovário de hamster chinês.
O processo de coagulação do sangue, que termina com a formação de um trombo e a retração do coágulo, continua com uma fase denominada fibrinólise. Essa fase é caracterizada pela dissolução do trombo por meio da fragmentação do polímero de fibrina em peptídeos menores e mais solúveis e pela recanalização do vaso, ou vasos, onde ocorreu a coagulação.
Resumo do processo fibrinolítico (Fonte: Jfdwolff em en.wikipedia / CC BY-SA (http://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0/) via Wikimedia Commons)
Esse processo fibrinolítico requer a participação de uma proteína sanguínea do grupo das globulinas plasmáticas denominada plasminogênio ou profibrinolisina, com cerca de 81 kDa, sintetizada no fígado e normalmente presente no sangue circulante. Esse plasminogênio fica preso durante a coagulação entre as redes de fibrina que constituem o trombo.
O plasminogênio per se carece de qualquer ação fibrinolítica, ação que só aparece quando a molécula original é ativada e convertida em plasmina ou fibrinolisina, que é uma serina protease muito semelhante à tripsina, que é a enzima proteolítica digestiva mais importante na secreção. pancreático.
A plasmina tem alta afinidade pela fibrina, que se decompõe em pequenos peptídeos solúveis, que por sua vez inibem a ação da trombina e a subsequente produção de mais fibrina. Também exerce ação proteolítica sobre o fibrinogênio, a protrombina e os fatores de coagulação V, VIII, IX, XI e XII, o que também reduz a capacidade coagulatória do sangue.
Desta tabela, pode-se deduzir que a plasmina influencia os processos de coagulação sanguínea de duas maneiras, pois por um lado ela produz a dissolução do trombo por sua ação fibrinolítica e por outro interfere na coagulação por sua ação proteolítica. sobre os principais fatores do processo de coagulação.
Para que serve o tenecteplase?
A ativação do plasminogênio ocorre pela ação individual ou combinada de um conjunto de substâncias genericamente chamadas de ativadores do plasminogênio, e que, segundo sua origem, se agrupam em ativadores do plasminogênio: sangue, urinário, tecido e de microrganismos.
Por ser um ativador do plasminogênio tecidual que o converte em plasmina, sendo a plasmina o agente fibrinolítico por excelência, uma vez que o tenecteplase é utilizado para a fibrinólise terapêutica no infarto agudo do miocárdio, acidente vascular cerebral tromboembólico e tromboembolismo pulmonar.
Estrutura da molécula
Tenecteplase é uma glicoproteína que possui 527 aminoácidos em sua estrutura primária e na qual se distinguem dois domínios básicos, um denominado domínio kringle e o outro correspondente ao domínio protease.
O domínio kringle é uma área da proteína que se dobra em grandes voltas que são estabilizadas por ligações dissulfeto. Este tipo de domínio é muito importante porque permite as interações proteína-proteína que ocorrem com os fatores de coagulação do sangue e recebe o nome de um bolo escandinavo cuja forma se assemelha.
O domínio da protease é a área da molécula que possui a atividade proteolítica que confere à enzima sua própria função ativadora.
A estrutura da molécula é muito semelhante à do tPA humano natural, porém, a tecnologia do DNA recombinante permitiu a introdução de algumas modificações em seu DNA complementar (cDNA) que conferem à proteína nele codificada algumas vantagens terapêuticas.
As referidas modificações incluem a substituição da asparagina pela treonina na posição 103 e da glutamina pela asparagina 117, alterações que estão localizadas no domínio kringle; enquanto no domínio da protease um conjunto de tetra-alanina foi alcançado no intervalo posicional 296-299.
Mecanismo de ação
O mecanismo de ação do tenecteplase é semelhante ao do tPA natural. Uma vez formado o trombo, o plasminogênio em sua forma inativa liga-se à fibrina sem exercer qualquer ação proteolítica sobre ela.
O tPA produzido pelas células endoteliais liga-se à fibrina, adquirindo sua propriedade ativadora do plasminogênio na plasmina, substância que desencadeia a fibrinólise.
Estrutura do plasminogênio (Fonte: Jcwhizz / CC BY-SA (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0) via Wikimedia Commons)
As modificações produzidas na molécula do tPA e incorporadas à tenecteplase tornam a ação ativadora dessa substância sobre o plasminogênio mais sensível à presença de fibrina. Especificidade da fibrina que limita sua ação aos locais do trombo e reduz a ativação sistêmica do plasminogênio e a degradação resultante do fibrinogênio plasmático.
Apresentação
A dosagem ou potência da substância é expressa em mg e em unidades (U) de tenecteplase. As unidades representam um padrão de referência específico para o medicamento e não são comparáveis às unidades de outros trombolíticos. Um mg é igual a 200 unidades (U).
A forma comercial é o Metalyse, que se apresenta em duas apresentações, cada uma contendo um frasco para injetáveis com o produto na forma de pó branco e uma seringa pré-cheia com o solvente, límpido e incolor, para reconstituição.
Em um deles o frasco para injetáveis contém 8.000 unidades (40 mg) e a seringa 8 ml de solvente. No outro, o frasco contém 10.000 U (50 mg) e a seringa 10 ml. Em ambos os casos, uma vez que a solução tenha sido reconstituída adicionando o conteúdo da seringa ao frasco para injectáveis correspondente, irá conter 1000 unidades (5 mg) por cada ml e terá um aspecto límpido e incolor ou ligeiramente amarelado.
Dose
O tratamento com tenecteplase deve ser iniciado o mais rápido possível, dentro de 6 horas após o início dos sintomas. Devido aos riscos implícitos de sangramento ou hemorragia, deve ser prescrito por médicos com experiência no tratamento trombolítico e em instituições com meios para monitorar e neutralizar esse tipo de efeitos colaterais.
Imagem de HeungSoon em www.pixabay.com
A dosagem da substância deve ser baseada no peso corporal, com uma dose mínima de 6.000 unidades, equivalente a 30 mg dissolvidos em um volume de 6 ml da solução reconstituída, a ser administrada em pacientes com peso corporal abaixo de 60 kg.
A dose máxima é de 10.000 U (solução de 50 mg / 10 ml), reservada para pacientes com peso corporal igual ou superior a 90 kg.
O esquema de dosagem para pacientes cujos pesos estão na faixa entre 60 e abaixo de 90 kg é o seguinte:
- ≥ 60 a <70 = 7000 U (35 mg / 7 ml)
- ≥ 70 a <80 = 8000 U (40 mg / 8 ml)
- ≥ 80 a <90 = 9000 U (45 mg / 9 ml)
A dose necessária deve ser administrada como um bolus intravenoso único e durante um período de cerca de 10 segundos. Pode ser administrado através de um circuito intravenoso previamente conectado e através do qual está sendo passada uma solução fisiológica de cloreto de sódio a 0,9% (9 mg / ml).
O medicamento é incompatível com as soluções de glicose e, embora, de acordo com os critérios terapêuticos atuais, o tratamento antitrombótico adjuvante que poderia incluir antiplaquetários e anticoagulantes deva ser administrado em paralelo, nenhum outro medicamento deve ser adicionado à solução injetável de tenecteplase.
Referências
- Balsera, EC, Palomino, M. Á. P., Ordoñez, JM, Caler, CL, Paredes, TG, & García, GQ (2011). Eficácia e segurança de alteplase versus tenecteplase na fibrinólise da síndrome coronariana aguda com supradesnivelamento de ST. Cardiocore, 46 (4), 150-154.
- Bauer C e Walzog B: Blut: ein Flüssiges Organsystem, em: Physiologie, 6ª ed; R Klinke et al (eds). Stuttgart, Georg Thieme Verlag, 2010.
- Fatovich, DM, Dobb, GJ, & Clugston, RA (2004). Um ensaio piloto randomizado de trombólise em parada cardíaca (o ensaio TICA). Ressuscitação, 61 (3), 309-313.
- Guyton AC, Hall JE: Hemostasis and Blood Coagulation, em: Textbook of Medical Physiology, 13a ed, AC Guyton, JE Hall (eds). Philadelphia, Elsevier Inc., 2016.
- Haley Jr, EC, Lyden, PD, Johnston, KC, Hemmen, TM e TNK em Investigadores de AVC. (2005). Um estudo piloto de segurança de escalonamento de dose de tenecteplase em AVC isquêmico agudo. Curso, 36 (3), 607-612.
- Jelkman W: Blut, em: Physiologie des Menschen mit Pathophysiologie, 31 a ed, RF Schmidt et al (eds). Heidelberg, Springer Medizin Verlag, 2010.