ADENILATO CICLASE: CARACTERÍSTICAS, TIPOS, FUNÇÕES - BIOLOGIA - 2025

A adenilato ciclase ou adenilil ciclase é a enzima responsável pela conversão do ATP, molécula de alta energia no AMP cíclico, importante molécula sinalizadora que ativa várias proteínas cíclicas dependentes do AMP com importantes funções fisiológicas.

Sua atividade é controlada por diversos fatores, como, por exemplo, a ação concertada de hormônios, neurotransmissores e outras moléculas reguladoras de diferentes naturezas (íons divalentes de cálcio e proteínas G, para citar alguns).

Diagrama de adenilato ciclase (Fonte: User Bensaccount em en.wikipedia via Wikimedia Commons)

A principal importância desta enzima reside na importância do produto da reação que ela catalisa, o AMP cíclico, uma vez que participa do controle de diversos fenômenos celulares relacionados ao metabolismo e desenvolvimento, bem como da resposta a diferentes estímulos externos.

Na natureza, tanto os organismos unicelulares (relativamente simples) quanto os animais multicelulares grandes e complexos usam o AMP cíclico como um segundo mensageiro e, portanto, as enzimas que o produzem.

Estudos filogenéticos estabelecem que essas enzimas são derivadas de um ancestral comum antes da separação de eubactérias e eucariotos, sugerindo que o AMP cíclico tinha funções diferentes, talvez relacionadas à produção de ATP.

É possível aceitar tal afirmação, uma vez que a reação catalisada pela adenilato ciclase é facilmente reversível, o que pode ser visto na constante de equilíbrio para a síntese de ATP (K eq ≈ 2,1 ± 0,2 10 -9 M 2).

Características e estrutura

A maioria das enzimas adenilato ciclase eucarióticas está associada à membrana plasmática, mas em bactérias e células espermáticas de mamíferos elas são encontradas como proteínas solúveis no citosol.

Nas leveduras e em algumas bactérias, são proteínas de membrana periférica, enquanto em certas espécies de amebas são moléculas com um único segmento transmembrana.

Características estruturais

São proteínas compostas por grandes cadeias polipeptídicas (de mais de 1.000 resíduos de aminoácidos), que cruzam a membrana plasmática 12 vezes por meio de duas regiões compostas por seis domínios transmembrana de conformação de hélice alfa.

Cada região transmembrana é separada por um grande domínio citosólico, que é responsável pela atividade catalítica.

Entre os organismos eucarióticos existem alguns motivos conservados em um fragmento da região amino terminal dessas enzimas, bem como um domínio citoplasmático de cerca de 40 kDa, que é delimitado por seções hidrofóbicas.

Site catalítico

A reação que essas enzimas catalisam, ou seja, a formação de uma ligação diéster através de um ataque nucleofílico do grupo OH na posição 3 'ao grupo fosfato do trifosfato de nucleosídeo na posição 5', depende de um motivo estrutural comum conhecido como domínio Palma".

Este domínio de "palma" é composto por um motivo "βαβααβ" ("β" significando as folhas dobradas em β e "α" as hélices alfa) e tem dois resíduos invariáveis ​​de ácido aspártico que coordenam os dois íons metálicos responsáveis. catálise, que pode ser íons divalentes de magnésio ou zinco.

Muitos estudos relacionados à estrutura quaternária dessas enzimas revelaram que sua unidade catalítica existe como um dímero cuja formação depende dos segmentos transmembrana, que se unem no retículo endoplasmático durante a formação da proteína.

Localização

Foi determinado que, como muitas proteínas integrais de membrana, como proteínas G, aquelas com âncoras de fosfatidilinositol e muitas outras, adenil ciclases são encontradas em regiões de membrana especiais ou microdomínios conhecidos como "jangadas de lipídios" (de "Jangada de lipídios" em inglês).

Esses domínios de membrana podem ter até centenas de nanômetros de diâmetro e são compostos principalmente de colesterol e esfingolipídios com longas cadeias de ácidos graxos predominantemente saturadas, o que os torna menos fluidos e permite a acomodação de segmentos transmembrana de diferentes proteínas.

As adenilato ciclases também foram encontradas associadas a sub-regiões de jangadas lipídicas conhecidas como "caveolae" (do inglês "caveolae"), que são invaginações da membrana rica em colesterol e uma proteína associada a esta chamada caveolina.

Tipos

Na natureza, existem três classes bem definidas de adenilato ciclase e duas que estão atualmente em discussão.

- Classe I: estão presentes em muitas bactérias Gram-negativas, como E. coli, por exemplo, onde o produto AMP cíclico da reação tem funções como ligante para fatores de transcrição responsáveis ​​pela regulação dos operons catabólicos.

- Classe II: encontrada em alguns patógenos de gêneros bacterianos, como Bacillus ou Bordetella, onde atuam como toxinas extracelulares. São proteínas ativadas pela calmodulina do hospedeiro (ausente nas bactérias).

- Classe III: conhecida como classe "universal" e é filogeneticamente relacionada às guanilato ciclases, que desempenham funções semelhantes. Eles são encontrados em procariotos e eucariotos, onde são regulados por diferentes vias.

Adenilato ciclases de mamíferos

Em mamíferos, pelo menos nove tipos dessas enzimas foram clonados e descritos, codificados por nove genes independentes e pertencentes à adenil ciclase classe III.

Eles compartilham estruturas complexas e topologias de membrana, bem como os domínios catalíticos duplicados que são característicos deles.

Para mamíferos, a nomenclatura utilizada para se referir às isoformas corresponde às letras AC (para adenilato ciclase) e um número de 1 a 9 (AC1 - AC9). Duas variantes da enzima AC8 também foram relatadas.

As isoformas presentes nesses animais são homólogas em relação à seqüência da estrutura primária de seus sítios catalíticos e à estrutura tridimensional. A inclusão de uma dessas enzimas dentro de cada "tipo" está principalmente relacionada aos mecanismos regulatórios que operam em cada isoforma.

Eles têm padrões de expressão que geralmente são específicos do tecido. Todas as isoformas podem ser encontradas no cérebro, embora algumas sejam restritas a áreas específicas do sistema nervoso central.

Recursos

A principal função das enzimas pertencentes à família da Adenilato Ciclase é transformar o ATP em AMP cíclico e para isso catalisar a formação de uma ligação diéster 3'-5 'intramolecular (reação semelhante à catalisada pelas DNA polimerases). com a liberação de uma molécula de pirofosfato.

Em mamíferos, as diferentes variantes que podem ser alcançadas estão relacionadas à proliferação celular, dependência de etanol, plasticidade sináptica, dependência de drogas, ritmo circadiano, estimulação olfativa, aprendizado e memória.

Alguns autores têm sugerido que as adenilato ciclases podem ter uma função adicional como moléculas transportadoras ou, o que é o mesmo, proteínas de canal e transportadores iônicos.

No entanto, essas hipóteses só foram testadas com base no arranjo ou topologia dos segmentos transmembrana dessas enzimas, que compartilham algumas homologias ou semelhanças estruturais (mas não sequência) com certos canais de transporte de íons.

Tanto o AMP cíclico quanto o PPi (pirofosfato), que são os produtos da reação, têm funções no nível celular; mas sua importância depende do organismo onde estão.

Regulamento

A grande diversidade estrutural entre as adenil ciclases demonstra grande susceptibilidade a múltiplas formas de regulação, o que permite sua integração em uma ampla variedade de vias de sinalização celular.

A atividade catalítica de algumas dessas enzimas depende de alfa cetoácidos, enquanto outras têm mecanismos regulatórios muito mais complexos envolvendo subunidades regulatórias (por estimulação ou inibição) que dependem, por exemplo, de cálcio e outros fatores geralmente solúveis, bem como de outras proteínas.

Muitas adenilato ciclases são negativamente reguladas por subunidades de algumas proteínas G (inibem sua função), enquanto outras exercem efeitos mais ativadores.

Referências

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