PROTEÍNAS G: ESTRUTURA, TIPOS E FUNÇÕES - BIOLOGIA - 2025

As proteínas G , ou proteínas de ligação ao nucleotídeo guanina, são proteínas associadas à membrana plasmática pertencentes a uma família de proteínas "acopladoras" de sinal que têm funções importantes em muitos processos de transdução de sinal em organismos eucarióticos.

Na literatura, as proteínas G são descritas como interruptores moleculares binários, uma vez que sua atividade biológica é determinada pelas mudanças em sua estrutura dadas pelas espécies de nucleotídeos às quais são capazes de se ligar: nucleotídeos de guanosina (difosfato (GDP) e trifosfato (GTP)).

Estrutura da proteína Ras, uma proteína G monomérica (Fonte: Mark 'AbsturZ' via Wikimedia Commons)

Eles são geralmente ativados por receptores de uma família de proteínas conhecidas como receptores acoplados à proteína G (GPCR), que recebem um sinal inicial externo e o convertem em mudanças conformacionais que desencadeiam a ativação, que é subsequentemente traduzido na ativação de outra proteína efetora.

Alguns autores consideram que os genes codificadores dessa família de proteínas evoluíram por duplicação e divergência de um gene ancestral comum, cujo produto foi cada vez mais refinado e especializado.

Entre a grande variedade de funções celulares que essas proteínas apresentam, estão a translocação de macromoléculas durante a síntese protéica, a transdução de sinais hormonais e estímulos sensoriais, bem como a regulação da proliferação e diferenciação celular.

Duas classes desse tipo de proteína foram descritas: as proteínas G pequenas e as proteínas G heterotriméricas. A primeira estrutura tridimensional de uma proteína G foi derivada há mais de uma década de uma pequena proteína G conhecida como Ras.

Estrutura

Estruturalmente falando, dois tipos de proteínas G são reconhecidos: as proteínas G pequenas e as proteínas G heterotriméricas, muito mais complexas.

Proteínas G pequenas são constituídas por um único polipeptídeo de cerca de 200 resíduos de aminoácidos e cerca de 20-40 kDa, e em sua estrutura há um domínio catalítico conservado (o domínio G) composto por cinco hélices α, seis folhas dobradas β e cinco alças polipeptídicas.

As proteínas G heterotriméricas, por outro lado, são proteínas integrais de membrana compostas por três cadeias polipeptídicas, conhecidas como subunidades α, β e γ.

-A subunidade α pesa entre 40 e 52 kDa, tem uma região de ligação do nucleotídeo guanina e tem atividade GTPase para hidrolisar as ligações entre os grupos fosfato do GTP.

As subunidades α de diferentes proteínas G compartilham alguns domínios estruturais, como aqueles para ligação e hidrólise de GTP, mas são muito diferentes nos locais de ligação para proteínas receptoras e efetoras.

-A subunidade β tem um peso molecular ligeiramente inferior (entre 35 e 36 kDa).

-A subunidade γ, por outro lado, é muito menor e tem um peso molecular aproximado de 8 kDa.

Todas as proteínas G heterotriméricas têm 7 domínios transmembranares e compartilham similaridade de sequência com os domínios β e γ. Esses dois domínios estão tão fortemente associados que são vistos como uma única unidade funcional.

Tipos

Como mencionado acima, existem dois tipos de proteínas G: pequenas e heterotriméricas.

Proteínas G pequenas têm papéis no crescimento celular, secreção de proteínas e interação de vesículas intracelulares. Por outro lado, proteínas G heterotriméricas estão associadas à transdução de sinais de receptores de superfície e também atuam como interruptores que alternam entre dois estados dependendo do nucleotídeo associado.

Proteínas G pequenas

Essas proteínas também são chamadas de pequenas GTPases, pequenas proteínas de ligação a GTP ou superfamília de proteínas Ras e formam uma superfamília independente dentro da grande classe de GTP hidrolases com funções regulatórias.

Essas proteínas são muito diversas e controlam vários processos celulares. Eles são caracterizados por um domínio de ligação a GTP conservado, o domínio "G". A ligação desse nucleotídeo fosfato causa mudanças conformacionais importantes em seu domínio catalítico em proteínas G pequenas.

Sua atividade está intimamente relacionada à Proteína Ativadora de GTPase (GAP) e ao Fator de Troca do Nucleotídeo Guanina (GEF).

Cinco classes ou famílias de pequenas proteínas G foram descritas em eucariotos:

-Ras

-Rho

-Rab

-Sar1 / Arf

-Correu

As proteínas Ras e Rho controlam a expressão gênica e as proteínas Rho também modulam a reorganização do citoesqueleto. As proteínas do grupo Rab e Sar1 / Arf influenciam o transporte vesicular e as proteínas Ran regulam o transporte nuclear e o ciclo celular.

Proteínas G heterotriméricas

Esse tipo de proteína também merece associação com dois outros fatores protéicos, de forma que a via de sinalização do ambiente externo para o interior da célula seja composta por três elementos na seguinte ordem:

1. Os receptores acoplados às proteínas G
2. As proteínas G
3. As proteínas ou canais efetores

Existe uma grande diversidade de proteínas G heterotriméricas e isso está relacionado à grande diversidade de subunidades α que existem na natureza, nas quais apenas 20% da sequência de aminoácidos é conservada.

As proteínas G heterotriméricas são geralmente identificadas devido à diversidade da subunidade α, baseada principalmente em suas semelhanças funcionais e de sequência.

As subunidades α são compostas por quatro famílias (a família Gs, a família Gi / o, a família Gq e a família G12). Cada família é composta por um “isótipo” diferente que, juntos, somam mais de 15 formas diferentes de subunidades α.

Família G

Esta família contém representantes que também participam da regulação positiva das proteínas adenilato ciclase e é expressa na maioria dos tipos de células. É composto por dois membros: Gs e Golf.

O subscrito “s” refere-se a estimulação e o subscrito “olf” refere-se a “cheiro” (do inglês “olfação”). As proteínas do golfe são expressas especialmente nos neurônios sensoriais responsáveis ​​pelo olfato.

Família G

Esta é a maior e mais diversa família. Eles são expressos em muitos tipos de células e medeiam a inibição dependente do receptor de vários tipos de adenil ciclase (o subscrito "i" refere-se à inibição).

As proteínas com as subunidades α do grupo Go são expressas especialmente em células do sistema nervoso central e possuem duas variantes: A e B.

Família G

As proteínas com esta família de subunidades α são responsáveis ​​pela regulação da fosfolipase C. Esta família consiste em quatro membros cujas subunidades α são expressas por genes diferentes. Eles são abundantes nas células do fígado, células renais e pulmões.

Família G

Esta família é expressa de forma ubíqua em organismos e os processos celulares exatos regulados por proteínas com essas subunidades não são conhecidos com certeza.

Subunidades Β e γ

Embora a diversidade de estruturas alfa seja decisiva para a identificação de proteínas heterotriméricas, também há muita diversidade em relação às outras duas subunidades: beta e gama.

Recursos

As proteínas G participam da "canalização" de sinais de receptores na membrana plasmática para canais efetores ou enzimas.

O exemplo mais comum da função desse tipo de proteína está na regulação da enzima adenilato ciclase, enzima responsável pela síntese da adenosina 3 ', 5'-monofosfato ou simplesmente AMP cíclico, molécula que tem importantes funções como segundo mensageiro em muitos processos celulares conhecidos:

-Fosforilação seletiva de proteínas com funções específicas

-Transcrição genética

-Reorganização do citoesqueleto

-Secreção

-Depolarização da membrana

Também participam indiretamente da regulação da cascata de sinalização dos inositóis (fosfatidilinositol e seus derivados fosforilados), responsáveis ​​pelo controle de processos cálcio-dependentes, como a quimiotaxia e a secreção de fatores solúveis.

Muitos canais iônicos e proteínas de transporte são controlados diretamente por proteínas da família das proteínas G. Da mesma forma, essas proteínas estão envolvidas em diversos processos sensoriais como visão, olfato, entre outros.

Como eles funcionam?

O modo de interação de uma proteína G com proteínas efetoras é específico para cada classe ou família de proteínas.

Para proteínas G acopladas ao receptor de membrana (proteínas G heterotriméricas), a ligação de um nucleotídeo de guanina, como GDP ou difosfato de guanosina, à subunidade α causa a associação das três subunidades, formando um complexo conhecido como Gαβγ ou G-GDP, que está ligado à membrana.

Se a molécula de GDP é posteriormente trocada por uma molécula de GTP, a subunidade α ligada ao GTP se dissocia das subunidades β e γ, formando um complexo separado conhecido como Gα-GTP, que é capaz de alterar a atividade de suas enzimas ou proteínas transportadoras alvo.

A atividade hidrolítica desta subunidade permite que ela finalize a ativação, trocando o GTP por um novo GDP, passando para a conformação inativa.

Na ausência de receptores excitados que se associam às proteínas G, esse processo de troca de GDP para GTP é muito lento, o que significa que proteínas G heterotriméricas trocam apenas GDP por GTP a uma taxa fisiologicamente significativa quando estão ligadas a seus receptores excitados.

Referências

1. Gilman, G. (1987). Proteínas G: Transdutores de Sinais Gerados por Receptor. Annual Reviews in Biochemistry, 56, 615-649.
2. Milligan, G., & Kostenis, E. (2006). Proteínas G heterotriméricas: uma breve história. British Journal of Pharmacology, 147, 546–555.
3. Offermanns, S. (2003). Proteínas G como transdutores na sinalização transmembrana. Progress in Biophysics & Molecular Biology, 83, 101-130.
4. Simon, M., Strathmann, MP, & Gautam, N. (1991). Diversidade de proteínas G na transdução de sinal. Science, 252, 802-808.
5. Syrovatkina, V., Alegre, KO, Dey, R., & Huang, X. (2016). Funções de regulação, sinalização e fisiológicas das proteínas G. Journal of Molecular Biology, 428 (19), 3850-3868.