RENIN: ESTRUTURA, PRODUÇÃO, SECREÇÃO, FUNÇÕES - BIOLOGIA - 2025

A renina, também conhecida como angiotensinogenasa, é uma aspartil-protease que tem implicações importantes na homeostase eletrolítica e no controle da pressão arterial em mamíferos.

Essa proteína é secretada do rim para a corrente sanguínea e é responsável pelo aumento da pressão arterial em animais experimentais quando os extratos renais são injetados.

Esquema representativo do sistema Renina-Angiotensina no corpo humano (Fonte: Mikael Häggström via Wikimedia Commons)

Por se tratar de uma substância produzida por um tecido e secretada na circulação com um alvo distante de seu local de produção, a renina é considerada um hormônio.

Os hormônios podem ser proteínas ou polipeptídeos, ter origem esteroidal ou derivados do aminoácido tirosina. A renina é um hormônio proteico por natureza e sua ação catalítica envolve a clivagem enzimática de outras proteínas (é uma protease).

Esse hormônio foi descoberto no final da década de 1890. No entanto, foi somente no final da década de 1990 que sua origem fisiológica e estrutura molecular foram determinadas com precisão.

Estrutura

A renina humana é uma glicoproteína com atividade enzimática e peso molecular de pouco mais de 37 kDa. A molécula é composta por dois domínios separados por uma fenda profunda dentro da qual está localizado seu sítio ativo.

Ambos os domínios da renina são semelhantes em sequência e são compostos principalmente por folhas dobradas em β.

Diferentes análises da sequência dessa proteína revelam que ela possui mais de 30 resíduos de aminoácidos básicos, incluindo várias argininas, lisinas e histidinas.

Além disso, sabe-se que centros hidrofóbicos e grandes superfícies hidrofílicas são encontrados em toda a estrutura que fornecem estabilidade à proteína em diferentes contextos.

O sítio ativo da enzima está localizado na fenda formada pelos dois domínios e os aminoácidos essenciais para a catálise são dois resíduos de ácido aspártico nas posições 38 e 226, razão pela qual esta é uma protease "aspartil".

Produção

A renina é produzida no aparelho justaglomerular do rim, uma estrutura especializada encontrada no local de contato entre o túbulo contorcido distal e seu glomérulo de origem.

Esse aparelho consiste em três componentes: as células granulares, as células mesangiais extraglomerulares e a mácula densa.

Mácula densa

A mácula densa é composta por uma fileira de células epiteliais cúbicas unidas que revestem o tubo no local de contato com o glomérulo e é considerada o início do túbulo contorcido distal.

Células mesangiais

As células mesangiais extraglomerulares são encontradas formando uma região triangular entre a arteríola aferente, a arteríola eferente e a mácula densa, sendo consideradas uma extensão das células mesangiais glomerulares. Eles também são chamados de células agranulares.

Células granulares

As células granulares são chamadas de células justaglomerulares e estão localizadas nas paredes das arteríolas aferentes e eferentes e na área das células mesangiais extraglomerulares.

Essas células granulares são chamadas pela presença de grânulos secretores em seu citoplasma. Grânulos contendo renina, bem como um precursor da renina, pró-renina, que é formado a partir da pré-pró-renina.

A pré-pró-renina é um pré-hormônio que possui 406 aminoácidos em humanos. Este pré-hormônio sofre uma clivagem proteolítica pós-tradução, perdendo assim uma sequência de 23 resíduos em sua extremidade amino-terminal.

A clivagem da pré-pró-renina a converte em pró-renina, com 383 aminoácidos de comprimento. A clivagem subsequente de outra sequência no terminal N da pró-renina é o que direciona a formação da renina, uma protease de 340 aminoácidos ativa.

Tanto a pró-renina quanto a renina podem ser secretadas na circulação, mas muito pouca pró-renina é convertida em renina ativa neste tecido conjuntivo. As enzimas responsáveis ​​pela conversão de pró-renina em renina são conhecidas como calicreínas e catepsinas.

Uma vez que a renina é secretada na circulação, ela tem meia-vida de no máximo 80 minutos e a secreção é altamente regulada.

Além do rim, a renina pode ser produzida por outros tecidos ou órgãos, como testículos, ovários, paredes das arteríolas, córtex adrenal, hipófise, cérebro, líquido amniótico e outros.

Embora aplicável a muitos animais, estudos envolvendo a remoção dos rins mostram que a atividade da renina circulante cai drasticamente para níveis muito próximos de zero.

Secreção

A secreção de renina aumenta por uma série de estímulos que aparecem quando o volume do líquido extracelular diminui, quando a pressão arterial diminui ou quando a atividade simpática nos nervos renais aumenta.

Vários fatores relacionados à regulação da secreção de renina foram descritos:

- A pressão de perfusão renal detectada pelos barorreceptores (receptores de estiramento) da arteríola aferente

- Mudanças no volume e composição do fluido que atinge a mácula densa

- Atividade dos nervos simpáticos renais

- Prostaglandinas

- Peptídeo natriurético atrial.

O mecanismo barorreceptor da arteríola aferente causa diminuição da secreção de renina quando há aumento da pressão da arteríola aferente ao nível do aparelho justaglomerular. Sua secreção aumenta quando a atividade do barorreceptor diminui à medida que a pressão cai.

Outro sensor relacionado à regulação da secreção de renina é encontrado na mácula densa. Quanto maior a taxa de reabsorção de Na + e Cl- e a concentração desses eletrólitos no fluido que atinge a mácula densa, menor a secreção de renina e vice-versa.

A atividade aumentada dos nervos simpáticos renais, bem como das catecolaminas circulantes através da norepinefrina liberada nas terminações simpáticas nas células justaglomerulares, aumenta a secreção de renina.

As prostaglandinas, especificamente as prostaciclinas, estimulam a secreção de renina por efeito direto nas células granulares do aparelho justaglomerular.

A angiotensina II, por meio de um efeito de feedback negativo, inibe a secreção de renina por efeito direto nas células granulares. Outro hormônio, como a vasopressina, inibe a secreção de renina.

O peptídeo natriurético atrial (ANP), que é produzido no músculo atrial do coração, inibe a secreção de renina.

O efeito combinado de todos os fatores estimuladores e inibidores é o que determina a taxa de secreção de renina. A renina é secretada no sangue renal e depois deixa os rins para circular por todo o corpo. No entanto, uma pequena quantidade de renina permanece nos fluidos renais.

Recursos

A renina é uma enzima que, por si só, não tem funções vasoativas. A única função conhecida da renina é cortar o angiotensinogênio no terminal amino, gerando um decapeptídeo denominado angiotensina I.

O angiotensinogênio é uma glicoproteína do grupo das α2 globulinas sintetizadas pelo fígado e está presente no sangue circulante.

Como a angiotensina I tem atividade vasopressora muito pobre e deve ser processada "a jusante" por outra protease, a renina participa das etapas iniciais da regulação da pressão arterial, em um sistema conhecido como renina-angiotensina.

A angiotensina II tem meia-vida muito curta (entre 1 e 2 minutos). É rapidamente metabolizado por várias peptidases que o fragmentam e alguns desses fragmentos, como a angiotensina III, retêm alguma atividade vasopressora.

As funções gerais do sistema renina -angiotensina são múltiplas e podem ser resumidas da seguinte forma:

- Constrição arteriolar e aumento da pressão sistólica e diastólica. A angiotensina II é quatro a oito vezes mais potente do que a norepinefrina para essa função.

- Aumento da secreção de aldosterona devido ao efeito direto da Angiotensina II no córtex adrenal. O sistema renina-angiotensina é o principal regulador da secreção de aldosterona.

- Facilita a secreção de norepinefrina por efeito direto nos neurônios simpáticos pós-ganglionares.

- Influencia a contração das células mesangiais, o que diminui a taxa de filtração glomerular e, por efeito direto nos túbulos renais, aumenta a reabsorção de sódio.

- Ao nível do cérebro, este sistema reduz a sensibilidade do reflexo barorreceptor, que aumenta o efeito vasopressor da Angiotensina II.

- A angiotensina II estimula a ingestão de água, promovendo os mecanismos da sede. Aumenta a secreção de vasopressina e do hormônio ACTH.

Patologias relacionadas

O sistema renina-angiotensina, portanto, tem um papel importante nas patologias hipertensivas, especialmente aquelas de origem renal.

É assim que a constrição de uma das artérias renais gera hipertensão sustentada que pode ser revertida se o rim isquêmico (defeituoso) for removido ou se a constrição arterial renal for liberada a tempo.

Um aumento na produção de renina está geralmente associado à constrição unilateral da artéria renal que conecta um dos rins, resultando em hipertensão. Essa condição clínica pode ser decorrente de defeitos congênitos ou outras anormalidades da circulação renal.

A manipulação farmacológica desse sistema, além da utilização de bloqueadores dos receptores da angiotensina II, são as ferramentas fundamentais para o tratamento da hipertensão arterial.

A hipertensão é uma doença silenciosa e progressiva que atinge grande parte da população mundial, principalmente adultos com mais de 50 anos.

Referências

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