HORMÔNIO DO CRESCIMENTO (SOMATOTROPINA): ESTRUTURA, FUNÇÕES - BIOLOGIA - 2025

A somatotropina (STH) ou hormônio do crescimento (GH para abreviar) é uma proteína relativamente pequena produzida no nível da adenohipófise e envolvida nos processos de desenvolvimento, crescimento longitudinal do organismo e controle de vários processos metabólicos.

É um hormônio não glandotrópico. Os hormônios glandotrópicos da hipófise exercem seus efeitos por meio da modificação na síntese e liberação de outros hormônios produzidos em outras glândulas endócrinas na periferia do corpo.

Modificação hormonal na glândula pituitária (Fonte: Dubaele / Domínio público, via Wikimedia Commons)

Os hormônios glandotrópicos são, por exemplo, adrenocorticotropina (ACTH), gonadotrofinas (FSH e LH) e hormônio estimulador da tireoide (TSH).

Os hormônios não glandotrópicos, por sua vez, e entre os quais se incluem a prolactina e o hormônio do crescimento, agem sem auxílio de nenhuma outra glândula endócrina, pois exercem suas ações diretamente sobre as células-alvo cujas atividades regulam.

Estrutura

O hormônio do crescimento é uma proteína relativamente pequena que ocorre em várias isoformas. A isoforma principal é composta por cerca de 191 aminoácidos, tem um peso molecular de 22 kDa e vem de um peptídeo precursor mais longo (pré-GH) de 28 kDa, que também é secretado, mas não possui funções fisiológicas.

Em sua estrutura, a somatotropina aparece evolutivamente homóloga à prolactina e à somatomamotropina coriônica (CS), esta última produzida na placenta. Tal é a semelhança que os três são considerados uma família hormonal.

Estrutura aproximada do hormônio do crescimento (Fonte: Роман Беккер, via Wikimedia Commons)

A estrutura secundária da somatotropina apresenta 4 alfa-hélices estabilizadas com duas pontes dissulfeto, cuja configuração é necessária para a interação do hormônio com seu receptor.

Um fato em relação à estrutura, e digno de ser destacado, é representado pelo fato de que, apesar dos hormônios de crescimento de diferentes espécies terem semelhanças notáveis ​​com o humano, apenas este último, e o dos primatas, exercem efeitos. significativo em humanos.

Recursos

As funções da somatotropina são geralmente descritas como aquelas associadas ao desenvolvimento e crescimento do organismo. Também aqueles associados ao metabolismo, que incluem as alterações no metabolismo de lipídeos e glicose promovidas pelo hormônio.

As funções de crescimento, entretanto, também podem ser consideradas metabólicas, pois envolvem funções anabólicas associadas à síntese protéica, o que não exclui algumas outras funções sem associação direta com o metabolismo, como a proliferação celular.

Algumas das funções ou ações apresentadas pela somatotropina são exercidas por esse hormônio diretamente em seus tecidos brancos, mas muitas delas são realizadas por algumas outras substâncias cuja síntese e liberação são estimuladas pelo hormônio do crescimento.

Síntese de IGF

A primeira linha de ação da somatotropina é justamente a síntese dessas substâncias conhecidas como fatores de crescimento semelhantes à insulina (IGF), dos quais já foram identificados os tipos 1 e 2, denominados IGF1 (os mais importantes) e IGF2, de acordo com a sigla em inglês.

Esses fatores eram inicialmente conhecidos, e ainda estão sendo designados, como mediadores da atividade da somatotropina ou das somatomedinas C (IGF1) e A (IGF2) ou também como atividade insulínica não supressível (NSILA). Eles são sintetizados por muitos tipos de células, mas são produzidos principalmente no fígado.

As ações de STH e IGF1 são muito diversas. Alguns são exercidos por cada uma dessas substâncias de forma independente, às vezes em conjunto e sinergicamente, e às vezes eles agem de forma antagônica.

Indução de crescimento

Esta é uma das ações mais importantes promovidas pela somatotropina, mas realizada em conjunto com o IGF1. Embora ambos induzam o crescimento de vários tecidos do corpo, seu efeito mais proeminente é sobre o crescimento do esqueleto.

Este resultado final é produzido por vários efeitos induzidos pelo hormônio e IGF1. Eles incluem o aumento da deposição de proteínas pelas células condrocíticas e osteogênicas, a maior taxa de reprodução dessas células e a conversão de condrócitos em células osteogênicas; tudo isso leva ao depósito de novo osso.

Durante o crescimento e desenvolvimento do organismo, e antes do fechamento das epífises ósseas, nova cartilagem é depositada nas epífises, seguida por sua conversão em novo osso, com o qual as diáfises são alongadas e as epífises se separam.

O consumo progressivo da cartilagem epifisária esgota-a e o osso não pode continuar a crescer. No final da adolescência, a diáfise e a epífise se fundem em cada extremidade, e o crescimento em comprimento dos ossos longos diminui e finalmente cessa.

Um segundo mecanismo pode explicar o aumento da espessura dos ossos. Os osteoblastos periosteais depositam osso novo no osso antigo e os osteoclastos eliminam o osso antigo. Se a taxa de deposição exceder a taxa de remoção, a espessura aumenta.

Como o hormônio do crescimento exerce intensa estimulação sobre os osteoblastos, sob seus efeitos a espessura dos ossos pode continuar aumentando, embora seu comprimento não mais se altere devido ao fechamento das epífises.

Aumento da deposição de proteínas nos tecidos

Este efeito pode ser alcançado por meio de diferentes mecanismos: aumento do transporte de aminoácidos através das membranas celulares, aumento da tradução do RNA no nível do ribossomo, aumento da transcrição de DNA para RNA no núcleo e redução catabolismo de proteínas e aminoácidos.

Outras ações metabólicas

No tecido adiposo, o hormônio do crescimento promove a lipólise e a liberação de ácidos graxos na corrente sanguínea, aumentando assim sua concentração nos fluidos corporais. Ao mesmo tempo, favorece a conversão de ácidos graxos em acetil coenzima A e seu uso como fonte de energia em todos os tecidos.

O estímulo ao uso de gorduras, juntamente com o acúmulo de proteínas devido ao seu efeito anabólico, levam ao aumento do tecido magro.

O aumento na mobilização de gordura pode ser tão alto que o fígado produz grandes quantidades de ácido acetoacético, levando à cetose e pode ocorrer o desenvolvimento de um fígado gordo.

Em relação ao metabolismo de carboidratos, os efeitos da somatotropina incluem diminuição da captação de glicose no tecido adiposo e do músculo esquelético, aumento da produção hepática de glicose e aumento da secreção de insulina.

Todos esses efeitos são chamados de diabetogênicos, e a secreção elevada do hormônio do crescimento pode reproduzir os distúrbios metabólicos que acompanham o diabetes tipo II não insulino-dependente.

Outras funções

As ações anabólicas e mitogênicas do GH e do IGF1 também se manifestam no crescimento e na função do coração, fígado, baço, tireóide, timo e língua. O hormônio pode contribuir para o espessamento da pele, estimulação das glândulas sudoríparas e crescimento de pelos.

Nos rins, aumenta a taxa de filtração glomerular e a síntese de calcitriol, o que favorece não só o crescimento, mas também a mineralização óssea. Também promove a eritropoiese e a síntese de fibrinogênio e a resposta imune por estimulação de linfócitos T e macrófagos.

Receptores de somatotropina

As ações da somatotropina, incluindo a promoção da síntese de fatores de crescimento semelhantes à insulina, são mediadas por meio de sua ligação a receptores específicos expressos nas membranas das células-alvo.

Existem duas formas desses receptores, a segunda das quais é uma variante curta (truncada) da primeira; forma truncada que inibe a função do receptor longo e, se ficar superexpressada, produzirá insensibilidade do tecido ao hormônio.

O receptor longo é composto de 638 aminoácidos e possui um domínio extracelular de 250, uma hélice alfa transmembrana de cerca de 38 e um domínio intracelular de 350 aminoácidos. Cada molécula de somatotropina acaba se ligando a duas moléculas receptoras e causando o que é chamado de dimerização do receptor.

Esta dimerização ativa as proteínas quinases JAK2 localizadas nas extremidades intracelulares de cada monômero do receptor, e essas quinases ativas fosforilam outros substratos como STAT5 e o próprio receptor de somatotropina.

As moléculas STAT5 fosforiladas também sofrem dimerização, o que as torna reguladoras muito precisas da expressão gênica e da síntese de proteínas.

Produção

A somatotropina é sintetizada ao nível das células somatotrópicas da adeno-hipófise. Essas células são intensamente coradas com substâncias ácidas, razão pela qual também são chamadas de acidofílicas. Juntos, eles são o grupo de células mais abundante na glândula, uma vez que representam 50% do total de 5 tipos diferentes.

Há um complexo genético de 5 genes no braço longo do cromossomo 17 humano que codifica as diferentes isoformas do hormônio do crescimento e somatomamotropina coriônica humana (hCS).

Um deles é o hGH-N ou normal, que codifica a forma mais abundante do hormônio do crescimento humano, que é o de 22 kDa mencionado e representa 75% do hormônio do crescimento circulante total.

Seu RNA mensageiro sofre "splicing" para produzir uma forma menor do hormônio, 20 kDa, que carece de resíduos de aminoácidos 32-46 e é responsável por 10%.

Um segundo gene (hGH-V) é expresso principalmente na placenta e codifica uma forma variante de hGH, da qual apenas quantidades significativas aparecem na circulação durante a gravidez. Os outros 3 genes codificam isoformas da somatomamotropina coriônica humana.

Liberação

Tanto a síntese quanto a secreção ou liberação do hormônio do crescimento são reguladas por fatores estimulantes e inibidores dessas funções.

Influências estimulantes

As principais influências humorais que estimulam a síntese e a secreção da somatotropina incluem os peptídeos GHRH (hormônio liberador do hormônio do crescimento) e a grelina.

O hormônio liberador do hormônio do crescimento (GHRH) é um peptídeo hipotalâmico que existe em duas variantes de 40 e 44 aminoácidos, respectivamente. Leva nas células somatotróficas à síntese de cAMP e à ativação do fator de transcrição PIT1 específico para o hormônio do crescimento.

A grelina é um secretagogo do hormônio do crescimento endógeno. É um peptídeo de cerca de 28 aminoácidos sintetizado ao nível do hipotálamo e no estômago. Atua sinergicamente com o GHRH cuja liberação promove, ao mesmo tempo que inibe a da somatostatina. Atua por meio de receptores que ativam a fosfolipase C.

Alguns parâmetros metabólicos, como hipoglicemia, baixos níveis de ácidos graxos livres no sangue e altas concentrações de aminoácidos são estímulos importantes para a secreção do hormônio do crescimento.

Outros fatores estimulantes que contam incluem estresse agudo, tensão corporal, dor, esteróides sexuais (puberdade), dopamina, estimulação do receptor α2, acetilcolina, galanina, serotonina e β-endorfina.

Influências inibitórias

Estes incluem somatostatina ou hormônio inibidor da liberação do hormônio do crescimento (GHRIH) e feedback negativo.

A somatostatina é um peptídeo hipotalâmico de 14 aminoácidos que inibe a secreção, mas não a síntese, do hormônio do crescimento. Uma variante longa, de 28 aminoácidos, é sintetizada no trato gastrointestinal. Ambas as variantes se ligam ao mesmo receptor e inibem a síntese de AMP cíclico.

Em relação ao feedback negativo, o GH liberado, por ação autócrina, inibe sua própria liberação subsequente. O IGF1 inibe o hormônio liberador do hormônio do crescimento no hipotálamo e estimula a somatostatina, enquanto inibe a síntese de GH na hipófise.

Alguns parâmetros metabólicos, como hiperglicemia, altos níveis plasmáticos de ácidos graxos livres e baixos níveis de aminoácidos, são inibidores da secreção de somatotropina.

Os inibidores são também frio, estresse crônico, adiposidade, progesterona, deficiências do hormônio tireoidiano, déficits ou excessos de cortisol e estimulação do receptor β2 adrenérgico.

Dose

O uso terapêutico do hormônio do crescimento biossintetizado é indicado para o tratamento das patologias em que se evidenciou deficiência em sua secreção, no nanismo hipofisário e em crianças baixas por síndrome de Turner.

A administração é feita na forma de uma solução injetável reconstruída a partir de um frasco contendo um liofilizado com 40 UI de hormônio biossintético, e ao qual são adicionados 2 ml de solução de cloreto de sódio a 0,9%.

Na deficiência de hormônio do crescimento em crianças, recomenda-se entre 0,07 e 0,1 UI / kg de peso corporal por dia. Na síndrome de Turner, 0,14 UI / kg de peso corporal por dia. Para deficiência de hormônio do crescimento em adultos: 0,018 a 0,036 UI / kg de peso corporal por dia.

Edição de efeitos

A administração terapêutica do hormônio do crescimento pode ser acompanhada por alguns efeitos colaterais adversos, como hipersensibilidade evidente por meio de urticária generalizada, hipoglicemia de jejum, inflamação no local da injeção e cefaleia temporária.

É descrito o desenvolvimento de certa hipertensão intracraniana benigna, mais frequente em crianças e menos em adultos.

Em relação ao metabolismo de carboidratos, o desenvolvimento de diabetes mellitus foi relatado em pacientes recebendo tratamento com hormônio do crescimento.

Em relação ao sistema musculoesquelético há evidências de miosite inflamatória com mialgia e fraqueza muscular, produzida não pelo hormônio, mas talvez pelo metacresol usado como conservante na fórmula.

Ginecomastia, anemia e pancreatite aguda foram relatadas.

Referências

1. Ganong WF: The Pituitary Gland, 25ª ed. Nova York, McGraw-Hill Education, 2016.
2. Guyton AC, Hall JE: Hormônios hipofisários e seu controle pelo hipotálamo, em Textbook of Medical Physiology, 13ª ed, AC Guyton, JE Hall (eds). Philadelphia, Elsevier Inc., 2016.
3. Lang F, Verrey F: Hormone, em Physiologie des Menschen mit Pathophysiologie, 31 a ed, RF Schmidt et al (eds). Heidelberg, Springer Medizin Verlag, 2010
4. Voigt K: Endokrines System, em Physiologie, 6ª ed; R Klinke et al (eds). Stuttgart, Georg Thieme Verlag, 2010.
5. Widmaier EP, Raph H e Strang KT: The Endocrine System. The Hypothalamus and Pituitary Gland, em Vander Human Physiology: The Mechanisms of Body Function, 13th ed; EP Windmaier et al (eds). Nova York, McGraw-Hill, 2014.