A síntese de ácidos graxos é o processo pelo qual os componentes fundamentais dos lipídios mais importantes nas células (ácidos graxos) são produzidos, os quais participam de muitas funções celulares muito importantes.
Os ácidos graxos são moléculas alifáticas, ou seja, são essencialmente compostos por átomos de carbono e hidrogênio ligados entre si de maneira mais ou menos linear. Eles têm um grupo metil em uma extremidade e um grupo carboxílico ácido na outra, para os quais são chamados de "ácidos graxos".
Resumo da síntese de ácidos graxos (Fonte: Mephisto spa / CC BY-SA (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0) via Wikimedia Commons)
Os lipídios são moléculas utilizadas por diferentes sistemas biossintéticos celulares para a formação de outras moléculas mais complexas, como:
- fosfolipídios de membrana
- triglicerídeos para armazenamento de energia e
- as âncoras de algumas moléculas especiais encontradas na superfície de muitos tipos de células (eucarióticas e procarióticas)
Esses compostos podem existir como moléculas lineares (com todos os átomos de carbono saturados com moléculas de hidrogênio), mas também podem ser observados aqueles de cadeia linear e algumas saturações, ou seja, com duplas ligações entre seus átomos de carbono.
Os ácidos graxos saturados também podem ser encontrados com cadeias ramificadas, cuja estrutura é um pouco mais complexa.
As características moleculares dos ácidos graxos são cruciais para o seu funcionamento, uma vez que delas dependem muitas das propriedades físico-químicas das moléculas que se formam, principalmente o ponto de fusão, o grau de embalagem e a capacidade de formar bicamadas.
Assim, a síntese de ácidos graxos é uma questão altamente regulada, pois é uma série de eventos sequenciais críticos para a célula sob vários pontos de vista.
Onde ocorre a síntese de ácidos graxos?
Na maioria dos organismos vivos, a síntese de ácidos graxos ocorre no compartimento citosólico, enquanto sua degradação ocorre principalmente entre o citosol e a mitocôndria.
O processo depende da energia contida nas ligações ATP, do poder redutor do NADPH (geralmente derivado da via da pentose fosfato), do cofator de biotina, íons bicarbonato (HCO3-) e íons manganês.
Em animais mamíferos, os principais órgãos para a síntese de ácidos graxos são o fígado, rins, cérebro, pulmões, glândulas mamárias e tecido adiposo.
O substrato imediato para a síntese de novo de ácidos graxos é acetil-CoA e o produto final é uma molécula de palmitato.
O acetil-CoA deriva diretamente do processamento de intermediários glicolíticos, razão pela qual uma dieta rica em carboidratos promove a síntese de lipídios (lipogênese), logo, também de ácidos graxos.
Enzimas envolvidas
O acetil-CoA é o bloco de síntese de dois carbonos utilizado para a formação de ácidos graxos, uma vez que várias dessas moléculas estão ligadas consecutivamente a uma molécula de malonil-CoA, formada pela carboxilação de uma acetil-CoA.
A primeira enzima da rota, e uma das mais importantes do ponto de vista de sua regulação, é a responsável pela carboxilação da acetil-CoA, conhecida como acetil-CoA carboxilase (ACC), que é um complexo Composto enzimático composto por 4 proteínas e que utiliza a biotina como cofator.
No entanto, e apesar das diferenças estruturais entre as diferentes espécies, a enzima ácido graxo sintase é responsável pelas principais reações biossintéticas.
Esta enzima é, na realidade, um complexo enzimático composto por monômeros que possuem 7 atividades enzimáticas diferentes, que são necessárias para o alongamento do ácido graxo no "nascimento".
As 7 atividades desta enzima podem ser listadas da seguinte forma:
- ACP: proteína transportadora do grupo acila
- Acetil-CoA-ACP transacetilase (AT)
- β-cetoacil-ACP sintase (KS)
- Malonil-CoA-ACP transferase (MT)
- β-cetoacil-ACP redutase (KR)
- β-hidroxiacil-ACP desidratase (HD)
- Enoil-ACP redutase (ER)
Em alguns organismos, como bactérias, por exemplo, o complexo da sintase de ácidos graxos é composto por proteínas independentes que se associam, mas são codificadas por genes diferentes (sistema de sintase de ácidos graxos tipo II).
Enzima sintase de ácido graxo de levedura (Fonte: Xiong, Y., Lomakin, IB, Steitz, TA / domínio público, via Wikimedia Commons)
No entanto, em muitos eucariotos e em algumas bactérias, a multienzima contém várias atividades catalíticas que são separadas em diferentes domínios funcionais, em um ou mais polipeptídeos, mas que podem ser codificados pelo mesmo gene (sistema de ácido graxo sintase tipo I).
Estágios e reações
A maioria dos estudos realizados em relação à síntese de ácidos graxos envolve os achados do modelo bacteriano, porém os mecanismos de síntese de organismos eucarióticos também têm sido estudados com alguma profundidade.
É importante mencionar que o sistema de ácido graxo sintase tipo II é caracterizado por todos os intermediários de acila graxos serem covalentemente ligados a uma pequena proteína ácida conhecida como proteína transportadora de acila (ACP), que os transporta de uma enzima para a próxima.
Em eucariotos, ao contrário, a atividade ACP faz parte da mesma molécula, entendendo-se que a mesma enzima possui um sítio especial para a ligação de intermediários e seu transporte através dos diferentes domínios catalíticos.
A união entre a proteína ou a porção ACP e os grupos acil graxo ocorre por meio de ligações tioéster entre essas moléculas e o grupo protético 4'-fosfopanteteína (ácido pantotênico) do ACP, que se funde com o grupo carboxil do acil graxo.
- Inicialmente, a enzima acetil-CoA carboxilase (ACC) é responsável por catalisar a primeira etapa de "compromisso" na síntese de ácidos graxos que, conforme mencionado, envolve a carboxilação de uma molécula de acetil-CoA para formar o intermediário de 3 átomos de carbono conhecidos como malonil-CoA.
O complexo da ácido graxo sintase recebe os grupos acetila e malonila, que devem "preencher" corretamente os locais "tiol" dele.
Isso ocorre inicialmente pela transferência de acetil-CoA para o grupo SH da cisteína na enzima β-cetoacil-ACP sintase, reação catalisada pela acetil-CoA-ACP transacetilase.
O grupo malonil é transferido da malonil-CoA para o grupo SH da proteína ACP, evento mediado pela enzima malonil-CoA-ACP transferase, formando malonil-ACP.
- A etapa de iniciação do alongamento do ácido graxo ao nascimento consiste na condensação de malonil-ACP com uma molécula de acetil-CoA, reação dirigida por uma enzima com atividade de β-cetoacil-ACP sintase. Nessa reação, o acetoacetil-ACP é formado e uma molécula de CO2 é liberada.
- As reações de alongamento ocorrem em ciclos onde 2 átomos de carbono são adicionados por vez, cada ciclo consistindo em uma condensação, uma redução, uma desidratação e um segundo evento de redução:
- Condensação: os grupos acetil e malonil se condensam para formar acetoacetil-ACP
- Redução do grupo carbonila: o grupo carbonila do carbono 3 do acetoacetil-ACP é reduzido, formando-se D-β-hidroxibutiril-ACP, reação catalisada pela β-cetoacil-ACP-redutase, que utiliza o NADPH como doador de elétrons.
- Desidratação: os hidrogênios entre os carbonos 2 e 3 da molécula anterior são removidos, formando uma dupla ligação que termina com a produção do trans -∆2-butenoil-ACP. A reação é catalisada por β-hidroxiacil-ACP desidratase.
- Redução da dupla ligação: a dupla ligação trans-del2-butenoil-ACP é reduzida para formar butiril-ACP pela ação da enoil-ACP redutase, que também usa NADPH como agente redutor.
Para continuar o alongamento, uma nova molécula de malonila deve se ligar novamente à porção ACP do complexo da sintase de ácidos graxos e começa com sua condensação com o grupo butirila formado no primeiro ciclo de síntese.
Estrutura do palmitato (Fonte: Edgar181 / domínio público, via Wikimedia Commons)
Em cada etapa de alongamento, uma nova molécula de malonil-CoA é usada para fazer a cadeia crescer em 2 átomos de carbono e essas reações são repetidas até que o comprimento adequado (16 átomos de carbono) seja alcançado, após o que uma enzima tioesterase libera o ácido graxo completo por hidratação.
O palmitato pode ser posteriormente processado por diferentes tipos de enzimas que modificam suas características químicas, ou seja, podem introduzir insaturações, prolongar seu comprimento, etc.
Regulamento
Como muitas vias biossintéticas ou de degradação, a síntese de ácidos graxos é regulada por diferentes fatores:
- Depende da presença de íons bicarbonato (HCO3-), vitamina B (biotina) e acetil-CoA (durante a etapa inicial da via, que envolve a carboxilação de uma molécula de acetil-CoA por meio de um intermediário carboxilado de biotina para formar malonil-CoA).
- É um caminho que ocorre em resposta às características da energia celular, pois quando há quantidade suficiente de "combustível metabólico", o excesso é convertido em ácidos graxos que são armazenados para posterior oxidação em momentos de déficit energético.
Em termos de regulação da enzima acetil-CoA carboxilase, que representa a etapa limitante de toda a via, ela é inibida pela palmitoil-CoA, principal produto de síntese.
Já seu ativador alostérico é o citrato, que direciona o metabolismo desde a oxidação até a síntese para armazenamento.
Quando as concentrações mitocondriais de acetil-CoA e ATP aumentam, o citrato é transportado para o citosol, onde é um precursor para a síntese citosólica de acetil-CoA e um sinal de ativação alostérica para acetil-CoA carboxilase.
Essa enzima também pode ser regulada por fosforilação, evento desencadeado pela ação hormonal do glucagon e da epinefrina.
Referências
- McGenity, T., Van Der Meer, JR, & de Lorenzo, V. (2010). Handbook of hydrocarbon and lipid microbiology (p. 4716). KN Timmis (Ed.). Berlim: Springer.
- Murray, RK, Granner, DK, Mayes, PA, & Rodwell, VW (2014). Bioquímica ilustrada de Harper. Mcgraw-hill.
- Nelson, DL e Cox, MM (2009). Princípios de Lehninger de bioquímica (pp. 71-85). Nova York: WH Freeman.
- Numa, S. (1984). Metabolismo de ácidos graxos e sua regulação. Elsevier.
- Rawn, JD (1989). Edição Biochemistry-International. Carolina do Norte: Neil Patterson Publishers, 5.