SÍNTESE DE LIPÍDIOS: TIPOS E SEUS PRINCIPAIS MECANISMOS - BIOLOGIA - 2025

A síntese de lipídios consiste em uma série de reações enzimáticas por meio das quais os hidrocarbonetos de cadeia curta se condensam para formar moléculas de cadeia mais longa que podem posteriormente sofrer diferentes modificações químicas.

Os lipídios são uma classe de biomoléculas altamente variadas sintetizadas por todas as células vivas e que são especializadas em múltiplas funções essenciais para a manutenção da vida celular.

Alguns exemplos de lipídios comuns: glicerofosfolipídios, esteróis, glicerolipídios, ácidos graxos, esfingolipídios e prenóis (Fonte: O uploader original foi Lmaps na Wikipedia em inglês. / GFDL 1.2 (http://www.gnu.org/licenses/old-licenses/ fdl-1.2.html) via Commons, adaptado por Raquel Parada)

Os lipídios são os principais componentes das membranas biológicas, fato que os torna moléculas fundamentais para a existência das células como entidades isoladas de seu meio.

Alguns lipídios também têm funções especializadas, como pigmentos, cofatores, transportadores, detergentes, hormônios, mensageiros intra e extracelulares, âncoras covalentes para proteínas de membrana, etc. Portanto, a capacidade de sintetizar diferentes tipos de lipídios é crítica para a sobrevivência de todos os organismos vivos.

Este grande grupo de compostos é tradicionalmente classificado em várias categorias ou subgrupos: ácidos graxos (saturados e insaturados), glicerídeos (fosfoglicerídeos e glicerídeos neutros), lipídeos não glicerídeos (esfingolipídeos (esfingomielinas e glicolipídeos), esteróides e ceras) e lipídios complexos (lipoproteínas).

Tipos de lipídios e seus principais mecanismos de síntese

Todas as sequências de reação das vias de biossíntese de lipídios são endergônicas e redutoras. Em outras palavras, todos eles usam ATP como fonte de energia e um portador de elétrons reduzido, como o NADPH, como poder redutor.

A seguir, serão descritas as principais reações das vias biossintéticas dos principais tipos de lipídios, ou seja, de ácidos graxos e eicosanóides, de triacilgliceróis e fosfolipídios e de esteróis (colesterol).

- Síntese de ácidos graxos

Os ácidos graxos são moléculas extremamente importantes do ponto de vista lipídico, pois fazem parte dos lipídios mais relevantes nas células. Sua síntese, ao contrário do que muitos cientistas pensaram durante os primeiros estudos a esse respeito, não consiste na rota reversa de sua β-oxidação.

Na verdade, essa via metabólica ocorre em diferentes compartimentos celulares e requer a participação de um intermediário de três carbonos conhecido como malonil-CoA, que não é necessário para a oxidação.

Malonyl-CoA. NEUROtiker / domínio público

Além disso, está intimamente relacionado aos grupos sulfidrila de proteínas conhecidas como proteínas transportadoras de acila (ACP, do inglês Acyl Carrier Proteins).

Em linhas gerais, a síntese de ácidos graxos, principalmente os de cadeia longa, é um processo sequencial onde quatro etapas são repetidas em cada "volta", e durante cada volta é produzido um grupo acila saturado que é o substrato para a próxima, que envolve outra condensação com uma nova molécula de malonil-CoA.

Em cada turno ou ciclo de reação, a cadeia do ácido graxo se estende por dois carbonos, até atingir o comprimento de 16 átomos (palmitato), após o qual sai do ciclo.

Formação de Malonil-CoA

Este intermediário de três átomos de carbono é irreversivelmente formado a partir da acetil-CoA graças à ação de uma enzima acetil-CoA carboxilase, que possui um grupo protético de biotina que está covalentemente ligado à enzima e que participa dessa catálise em Dois passos.

Nesta reação, um grupo carboxila derivado de uma molécula de bicarbonato (HCO3-) é transferido para a biotina de uma forma dependente de ATP, onde o grupo biotinila atua como um "transportador temporário" da molécula enquanto a transfere para acetil-Coa., produzindo malonil-CoA.

Na sequência de síntese de ácidos graxos, o agente redutor utilizado é o NADPH e os grupos ativadores são dois grupos tiol (-SH) que fazem parte de um complexo multienzimático denominado ácido graxo sintase, que é o mais importante na catálise sintético.

Em vertebrados, o complexo de ácido graxo sintase faz parte de uma única grande cadeia polipeptídica, na qual estão representadas as 7 atividades enzimáticas características da rota de síntese, bem como a atividade hidrolítica necessária para liberar os intermediários no final do síntese.

Estrutura da enzima sintase de ácidos graxos (Fonte: Boehringer Ingelheim / CC BY-SA (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/4.0) via Wikimedia Commons)

As 7 atividades enzimáticas deste complexo são: proteína transportadora de grupo acila (ACP), acetil-CoA-ACP transacetilase (AT), β-cetoacil-ACP sintase (KS), malonil-CoA-ACP transferase (MT), β- cetoacil-ACP redutase (KR), β-hidroxiacil-ACP desidratase (HD) e enoil-ACP redutase (ER).

Antes que as reações de condensação possam ocorrer para montar a cadeia de ácido graxo, os dois grupos tiol no complexo enzimático tornam-se "carregados" com os grupos acil: primeiro, um acetil-CoA é transferido para o grupo -SH de um cisteína na parte β-cetoacil-ACP sintase do complexo, uma reação catalisada pela enzima acetil-CoA-ACP transacetilase (AT).

Posteriormente, um grupo malonil é transferido de uma molécula malonil-CoA para o grupo -SH da parte transportadora do grupo acil (ACP) do complexo enzimático, uma reação catalisada por uma enzima malonil-CoA-ACP transferase (MT), que também Faz parte do complexo da ácido graxo sintase.

A sequência de quatro reações para cada "volta" do ciclo de reação é a seguinte:

1. Condensação: Os grupos acetil e malonil "carregados" na enzima condensam-se para formar uma molécula de acetoacetil-ACP, que é ligada à porção ACP por meio de um grupo -SH. Nesta etapa, uma molécula de CO2 é produzida e catalisada pela β-cetoacil-ACP sintase (o grupo acetil ocupa a posição "metil terminal" do complexo acetoacetil-ACP).
2. Redução do grupo carbonila: o grupo carbonila na posição C3 do acetoacetil-ACP é reduzido para formar D-β-hidroxibutiril-ACP, uma reação catalisada pela β-cetoacil-ACP redutase, que usa NADPH como doador de elétrons.
3. Desidratação: os carbonos C2 e C3 do D-β-hidroxibutiril-ACP são desprovidos de moléculas de água, formando uma dupla ligação que termina com a produção do novo composto trans -∆2-butenoil-ACP. Este processo é mediado por uma enzima β-hidroxiacil-ACP desidratase (HD).
4. Redução da ligação dupla: a ligação dupla do composto formado na etapa de desidratação é saturada (reduzida) para dar butiril-ACP através da reação catalisada pela enzima enoil-ACP redutase (ER), que também usa NADPH como agente redutor.

As reações de síntese ocorrem até a formação de uma molécula de palmitato (16 átomos de carbono), que é hidrolisada do complexo enzimático e liberada como um possível precursor de ácidos graxos com cadeias mais longas, que são produzidos por sistemas de alongamento. de ácidos graxos localizados na porção lisa do retículo endoplasmático e na mitocôndria.

As outras modificações a que essas moléculas podem sofrer, como dessaturações, por exemplo, são catalisadas por diferentes enzimas, que geralmente ocorrem no retículo endoplasmático liso.

- Síntese de eicosanóides

Os eicosanóides são lipídios celulares que funcionam como moléculas mensageiras de "curto alcance", produzidas por alguns tecidos para se comunicarem com células em seus tecidos vizinhos. Essas moléculas são sintetizadas a partir de ácidos graxos poliinsaturados de 20 átomos de carbono.

Prostaglandinas

Em resposta à estimulação hormonal, a enzima fosfolipase A ataca os fosfolipídios da membrana e libera o araquidonato do glicerol de 2 carbonos. Este composto é convertido em prostaglandinas graças a uma enzima do retículo endoplasmático liso com atividade bifuncional: a ciclooxigenase (COX) ou prostaglandina H2 sintase.

Tromboxanos

As prostaglandinas podem ser convertidas em tromboxanos graças à tromboxano sintase presente nas plaquetas sanguíneas (trombócitos). Essas moléculas estão envolvidas nas etapas iniciais da coagulação do sangue.

- Síntese de triacilgliceróis

Os ácidos graxos são moléculas fundamentais para a síntese de outros compostos mais complexos nas células, como os triacilgliceróis ou glicerofosfolipídios de lipídios de membrana (processos que dependem das necessidades metabólicas celulares).

Os animais produzem triacilgliceróis e glicerofosfolipídios a partir de dois precursores comuns: acil-CoA graxo e L-glicerol 3-fosfato. Os acil-CoA graxos são produzidos pelas acil-CoA sintetases que participam da β-oxidação, enquanto o L-glicerol 3-fosfato é obtido a partir da glicólise e pela ação de duas enzimas alternativas: glicerol 3-fosfato desidrogenase e glicerol quinase.

Os triacilgliceróis são formados pela reação entre duas moléculas de acil-CoA graxo e uma molécula de diacilglicerol 3-fosfato; Essas reações de transferência são catalisadas por acil transferases específicas.

Nesta reação, inicialmente é produzido ácido fosfatídico, que é desfosforilado por uma enzima fosfatase de ácido fosfatídico para produzir 1,2-diacilglicerol, que é novamente capaz de aceitar uma terceira molécula de acil-CoA graxo, produzindo triacilglicerol.

- Síntese de fosfolipídios

Os fosfolipídios são moléculas altamente variáveis, uma vez que muitas moléculas diferentes podem ser formadas pela combinação de ácidos graxos e diferentes grupos "cabeça" com o esqueleto de glicerol (glicerofosfolipídios) ou esfingosina (esfingolipídios) que os caracterizam.

A montagem geral dessas moléculas requer a síntese da estrutura do glicerol ou esfingosina, a união com os ácidos graxos correspondentes, seja por esterificação ou amidação, a adição de um grupo "cabeça" hidrofílico por meio de uma ligação fosfodiéster e, se necessário, a alteração ou troca destes últimos grupos.

Nos eucariotos, esse processo ocorre no retículo endoplasmático liso e também na membrana mitocondrial interna, onde podem permanecer indefinidamente ou de onde podem ser translocados para outros locais.

Etapas de reação

As primeiras etapas da reação de síntese de glicerofosfolipídios são equivalentes às da produção de triacilgliceróis, uma vez que uma molécula de glicerol 3-fosfato é esterificada em duas moléculas de ácido graxo nos carbonos 1 e 2, formando o ácido fosfatídico. É comum encontrar fosfolipídios que possuem ácidos graxos saturados no C1 e insaturados no C2 do glicerol.

O ácido fosfatídico também pode ser produzido por fosforilação de uma molécula de diacilglicerol já sintetizada ou "reciclada".

Os grupos polares de "cabeça" dessas moléculas são formados por ligações fosfodiéster. A primeira coisa que deve acontecer para que esse processo ocorra corretamente é a "ativação" de um dos grupos hidroxila que participa do processo ao se ligar a um nucleotídeo como o difosfato de citidina (CDP), que é nucleofilicamente deslocado pelo outro grupo. hidroxila que participa da reação.

Se esta molécula se ligar ao diacilglicerol, então CDP-diacilglicerol (a forma "ativada" do ácido fosfatídico) é formado, mas isso também pode ocorrer no grupo hidroxila do grupo "cabeça".

No caso da fosfatidilserina, por exemplo, o diacilglicerol é ativado por condensação da molécula de ácido fosfatídico com uma molécula de trifosfato de citidina (CTP), formando CDP-diacilglicerol e removendo um pirofosfato.

Se uma molécula de CMP (monofosfato de citidina) é deslocada por um ataque nucleofílico da hidroxila de serina ou da hidroxila no carbono 1 do glicerol 3-fosfato, fosfatidilserina ou fosfatidilglicerol 3-fosfato, a partir do qual o monoéster de fosfato pode ser liberado e produzir fosfatidilglicerol.

Ambas as moléculas produzidas dessa forma servem como precursores para outros lipídios de membrana, que freqüentemente compartilham vias biossintéticas entre si.

- Síntese de colesterol

O colesterol é uma molécula essencial para os animais que pode ser sintetizada por suas células, portanto não é essencial na dieta diária. Esta molécula de 27 átomos de carbono é produzida a partir de um precursor: o acetato.

Esta molécula complexa é formada a partir de acetil-CoA em quatro estágios principais:

1. Condensação de três unidades de acetato para formar mevalonato, uma molécula intermediária de 6 carbonos (primeiro uma molécula de acetoacetil-CoA é formada com duas acetil-CoA (enzima tiolase) e depois outra de β-hidroxi-β-metilglutaril-CoA (HMG-CoA) (enzima HMG-CoA sintetase) O mevalonato é formado a partir de HMG-CoA e graças à enzima HMG-CoA redutase.
2. Conversão de mevalonato em unidades de isopreno. Os primeiros 3 grupos fosfato são transferidos de 3 moléculas de ATP para o mevalonato. Um dos fosfatos é perdido junto com o grupo carbonil adjacente e ∆3-isopentenil pirofosfato é formado, que é isomerizado para produzir dimetilalil pirofosfato
3. Polimerização ou condensação de 6 unidades de isopreno C 5 para formar esqualeno C 30 (uma molécula linear).
4. A ciclização do esqualeno para formar os 4 anéis do núcleo esteroidal do colesterol e as alterações químicas subsequentes: oxidações, migração e eliminação de grupos metila, etc., que produzem colesterol.

Referências

1. Garrett, RH e Grisham, CM (2001). Princípios da bioquímica: com enfoque humano. Brooks / Cole Publishing Company.
2. Murray, RK, Granner, DK, Mayes, PA, & Rodwell, VW (2014). Bioquímica ilustrada de Harper. Mcgraw-Hill.
3. Nelson, DL, Lehninger, AL, & Cox, MM (2008). Princípios de bioquímica de Lehninger. Macmillan.
4. Jacquemyn, J., Cascalho, A., & Goodchild, RE (2017). Os meandros do retículo endoplasmático - biossíntese lipídica controlada. EMBO reports, 18 (11), 1905-1921.
5. Ohlrogge, J., & Browse, J. (1995). Biossíntese de lipídeos. The Plant Cell, 7 (7), 957.