Titina é o termo usado para descrever um par de cadeias polipeptídicas gigantes que constituem a terceira proteína mais abundante nos sarcômeros de uma ampla variedade de músculos esqueléticos e cardíacos.
A titina é uma das maiores proteínas conhecidas em termos de número de resíduos de aminoácidos e, portanto, em termos de peso molecular. Esta proteína também é conhecida como conectina e está presente em vertebrados e invertebrados.
Estrutura Titina (Fonte: Jawahar Swaminathan e equipe MSD do Instituto Europeu de Bioinformática via Wikimedia Commons)
Foi descrita com este nome (conectina) pela primeira vez em 1977 e em 1979 foi definida como a banda dupla na parte superior de um gel de eletroforese em géis de poliacrilamida sob condições desnaturantes (com dodecil sulfato de sódio). Em 1989, sua localização foi estabelecida por microscopia imunoeletrônica.
Junto com outra grande proteína, a nebulina, a titina é um dos principais componentes da rede elástica do citoesqueleto da célula muscular que coexiste com os filamentos grossos (miosina) e os filamentos finos (actina) dentro dos sarcômeros; tanto que é conhecido como o terceiro sistema filamentar das fibras musculares.
Os filamentos grossos e finos são responsáveis pela geração da força ativa, enquanto os filamentos de titina determinam a viscoelasticidade dos sarcômeros.
Um sarcômero é a unidade de repetição das miofibrilas (fibras musculares). Tem aproximadamente 2 µm de comprimento e é delimitado por “placas” ou linhas chamadas linhas Z, que segmentam cada miofibrila em fragmentos estriados de tamanho definido.
As moléculas de titina se agrupam em filamentos filamentosos extremamente longos, flexíveis, finos e extensíveis. A titina é responsável pela elasticidade do músculo esquelético e acredita-se que funcione como uma estrutura molecular que especifica a montagem correta dos sarcômeros nas miofibrilas.
Estrutura
Em vertebrados, a titina tem cerca de 27.000 resíduos de aminoácidos e um peso molecular de cerca de 3 MDa (3.000 kDa). É composto por duas cadeias polipeptídicas conhecidas como T1 e T2, que possuem composições químicas semelhantes e propriedades antigênicas semelhantes.
No músculo dos invertebrados existem “minititinas” com peso molecular entre 0,7 e 1,2MDa. Este grupo de proteínas inclui a proteína "twitchin" de Caenorhabditis elegans e a proteína "projectina" encontrada no gênero Drosophila.
A titina de vertebrados é uma proteína modular composta principalmente por imunoglobulina e domínios semelhantes a fibronectina III (semelhantes a FNIII) dispostos em tandem. Possui uma região elástica rica em resíduos de prolina, ácido glutâmico, valina e lisina, conhecida como domínio PEVK, e outro domínio serina quinase em sua extremidade carboxila terminal.
Cada um dos domínios tem aproximadamente 100 aminoácidos de comprimento e são conhecidos como titina classe I (o domínio semelhante à fibronectina III) e titina classe II (o domínio semelhante a imunoglobulina). Ambos os domínios se dobram em estruturas "sanduíche" de 4 nm de comprimento compostas por folhas β antiparalelas.
A molécula de conectina cardíaca contém 132 motivos de repetição do domínio de imunoglobulina e 112 motivos de repetição do domínio III do tipo fibronectina.
O gene codificador dessas proteínas (TTN) é o "campeão" dos íntrons, uma vez que possui quase 180 deles dentro.
Os transcritos das subunidades são processados diferencialmente, especialmente as regiões codificantes da imunoglobulina (Ig) e domínios do tipo PEVK, que dão origem a isoformas com diferentes propriedades extensíveis.
Recursos
A função da titina nos sarcômeros depende de sua associação com diferentes estruturas: sua extremidade C-terminal está ancorada na linha M, enquanto a extremidade N-terminal de cada titina está ancorada na linha Z.
As proteínas nebulina e titina atuam como "réguas moleculares" que regulam o comprimento dos filamentos grossos e finos, respectivamente. A titina, como mencionado, se estende do disco Z para além da linha M, no centro do sarcômero, e regula seu comprimento, evitando o estiramento excessivo da fibra muscular.
Foi demonstrado que o dobramento e desdobramento da titina auxiliam no processo de contração muscular, ou seja, gera o trabalho mecânico que atinge o encurtamento ou extensão dos sarcômeros; enquanto as fibras grossas e finas são os motores moleculares do movimento.
A titina participa da manutenção dos filamentos grossos do centro do sarcômero e suas fibras são responsáveis pela geração de tensão passiva durante o alongamento dos sarcômeros.
Outras funções
Além de sua participação na geração de força viscoelástica, a titina possui outras funções, entre as quais:
-Participação em eventos de sinalização mecânico-química por meio de sua associação com outras proteínas sarcoméricas e não sarcômeras
- Ativação dependente do comprimento do aparelho contrátil
-Montagem de sarcômeros
-Contribuição na estrutura e função do citoesqueleto em vertebrados, entre outros.
Certos estudos demonstraram que em células humanas e embriões de Drosophila, a titina tem outra função como proteína cromossômica. As propriedades elásticas da proteína purificada correspondem perfeitamente às propriedades elásticas dos cromossomos de células vivas e cromossomos montados in vitro.
A participação dessa proteína na compactação dos cromossomos foi demonstrada graças aos experimentos de mutagênese dirigida ao local do gene que a codifica, que resulta em defeitos musculares e cromossômicos.
Lange et al., Em 2005, demonstraram que o domínio da titina quinase tem a ver com o complexo sistema de expressão de genes musculares, fato demonstrado pela mutação desse domínio que causa doenças musculares hereditárias.
Patologias relacionadas
Algumas doenças cardíacas estão associadas a alterações na elasticidade da titina. Essas alterações afetam muito a extensibilidade e a rigidez diastólica passiva do miocárdio e, presumivelmente, a mecanossensibilidade.
O gene TTN foi identificado como um dos principais genes envolvidos em doenças humanas, portanto, as propriedades e funções da proteína cardíaca têm sido amplamente estudadas nos últimos anos.
A cardiomiopatia dilatada e a cardiomiopatia hipertrófica também são produto da mutação de vários genes, incluindo o gene TTN.
Referências
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