TROMBOCITOPOIESE: PROCESSO, ESTIMULANTES, REGULAÇÃO - BIOLOGIA - 2025

A trombocitopoiese é o processo de formação e liberação de plaquetas. Esse processo ocorre na medula óssea, assim como a eritropoiese e a granulopoiese. A formação de plaquetas compreende duas fases: megacariopoiese e trombocitopoiese. A megacariopoiese começa na célula precursora da linhagem mieloide até a formação do megacariócito maduro.

Por outro lado, a trombocitopoiese compreende uma série de eventos pelos quais passa o megacariócito. Esta célula recebe sinais diferentes dependendo de onde está.

Fases de trombocitopoiese. Desenho da imagem: Marielsa Gil. Fontes para figuras: A. Rad / Nenhum autor legível por máquina fornecido. KGH assumido (com base em reivindicações de direitos autorais). / Prof. Erhabor Osaro

Enquanto a célula estiver dentro do estroma osteoblástico, ela será inibida, mas ao sair do espaço extracelular do compartimento vascular é ativada pela presença de substâncias estimulantes.

Essas substâncias são o fator de von Willebrand, o fibrinogênio e o fator de crescimento endotelial vascular. Uma vez ativados, os processos citoplasmáticos dos megacariócitos chamados proplatelas se fragmentam para dar origem a proplatelas e plaquetas.

Graças ao processo de regulação da trombocitopoiese é possível manter a homeostase em termos do número de plaquetas circulantes. Como fatores estimuladores da trombocitopoiese estão a trombopoietina, a interleucina 3 (IL3), a IL 6 e a IL 11. E como fatores inibitórios estão o fator plaquetário 4 e o fator transformador de crescimento (TGF) β.

São várias as doenças em que o número de plaquetas circulantes está alterado, bem como a sua morfologia ou função. Essas anormalidades criam sérios problemas no indivíduo que as sofre, principalmente sangramento e trombose, entre outras complicações.

Processo de trombocitopoiese

A formação de plaquetas pode ser dividida em dois processos, o primeiro é denominado megacariocitopoiese e o segundo é trombocitopoiese.

Como se sabe, todas as linhas celulares vêm da célula-tronco pluripotencial. Essa célula se diferencia em dois tipos de células progenitoras, uma da linhagem mieloide e a outra da linhagem linfoide.

Da célula progenitora da linhagem mieloide surgem 2 tipos de células, um progenitor megacariocítico-eritroide e um progenitor granulocítico-macrófago.

Megacariócitos e eritrócitos são formados a partir da célula progenitora megacariocítica eritroide.

-Megakaryocytopoiesis

A megacariocitopoiese compreende o processo de diferenciação e maturação das células desde a unidade de formação de burst (BFU-Meg) até a formação do megacariócito.

CUF-GEMM

Esta célula surge da célula-tronco e as células progenitoras do macrófago granulocítico e as linhas de células eritróides megacariocíticas são derivadas dela.

BFU-Meg

Esta célula é o espécime mais antigo da série megacariocítica. Possui grande capacidade proliferativa. É caracterizada por apresentar o receptor CD34 + / HLADR- em sua membrana.

CFU-Meg

Sua capacidade proliferativa é menor que a anterior. É um pouco mais diferenciado que o anterior e em sua membrana apresenta o receptor CD34 + / HLADR +

Promegacarioblast

Medindo 25 e 50 µm, tem um núcleo grande e de forma irregular. O citoplasma é ligeiramente basofílico e pode apresentar discreta policromasia. Pode ter de 0 a 2 nucléolos.

Megakaryoblast

Esta célula é caracterizada por ser menor em tamanho do que os megacariócitos (15-30 µm), mas muito maior do que outras células. Geralmente tem um núcleo bilobado visível, embora possa ocasionalmente existir sem lobulações.

A cromatina é frouxa e vários nucléolos podem ser apreciados. O citoplasma é basofílico e escasso.

Promegacariocito

Esta célula é caracterizada por ter um núcleo polilobulado e entalhado. O citoplasma é mais abundante e se distingue por ser policromático.

Megacariócito

Esta é a maior célula, medindo entre 40-60 µm, embora megacariócitos medindo 100 µm tenham sido vistos. Os megacariócitos possuem citoplasma abundante, que geralmente é eosinofílico. Seu núcleo é poliplóide, grande e com várias lobulações.

No processo de maturação dessa célula, ela adquire características da linhagem, como o aparecimento de grânulos plaquetários específicos (azurófilos), ou a síntese de certos componentes do citoesqueleto como actina, tubulina, filamina, alfa-1 actinina e miosina.

Eles também apresentam invaginação da membrana celular que forma um complexo sistema de demarcação de membrana que se estende por todo o citoplasma. Este último é muito importante porque é a base para a formação das membranas plaquetárias.

Outras características dessas células são as seguintes:

- Aparecimento de marcadores específicos em sua membrana, como: glicoproteína IIbIIIa, CD 41 e CD 61 (receptores de fibrinogênio), complexo glicoproteico Ib / V / IX, CD 42 (receptor do fator de von Willebrand).

- Endomitose: processo em que a célula multiplica seu DNA duas vezes sem a necessidade de se dividir, por meio de um processo denominado mitose abortiva. Este processo se repete em vários ciclos. Isso lhe confere a propriedade de ser uma grande célula que produzirá muitas plaquetas.

- Aparecimento de processos citoplasmáticos semelhantes aos pseudópodes.

Plaquetas

São estruturas muito pequenas, medindo entre 2-3 µm, não têm núcleo e têm 2 tipos de grânulos denominados alfa e densos. De todas as células mencionadas, essas são as únicas que podem ser vistas em esfregaços de sangue periférico. Seu valor normal varia de 150.000 a 400.000 mm3. Sua meia-vida é de aproximadamente 8-11 dias.

-Trombocitopoiese

O megacariócito maduro será responsável pela formação e liberação de plaquetas. Os megacariócitos, por estarem próximos ao endotélio vascular nos sinusóides da medula óssea, formam alongamentos de seu citoplasma, criando uma espécie de tentáculos ou pseudópodes que são chamados de proplateletes.

A área externa das proplatelas é fragmentada para dar origem às plaquetas. A liberação de plaquetas ocorre nos vasos sanguíneos e é auxiliada pela força da corrente sanguínea. Para fazer isso, o proplatelet deve cruzar a parede endotelial.

Alguns autores afirmam que existe uma fase intermediária entre a pró-plaqueta e as plaquetas que eles denominaram pré-plaquetas. Esta transformação de proplatelet em preplate parece ser um processo reversível.

As pré-plaquetas são maiores do que as plaquetas e têm a forma discóide. Eles eventualmente se transformam em plaquetas. Em poucas horas, um total de aproximadamente 1.000 a 5.000 plaquetas terá emergido de um megacariócito.

Estimulantes de trombocitopoiese

As substâncias estimulantes incluem fator de estimulação de células-tronco, interleucina 3, interleucina 6, interleucina 11 e trombopoietina.

Interleucina 3

Esta citocina intervém aumentando o tempo de vida das células-tronco mais primitivas e imaturas da linhagem megacariocítica. Isso é feito por meio da inibição do processo de apoptose ou morte celular programada dessas células.

Interleucina 6

É uma interleucina pró-inflamatória que tem várias funções no corpo. Uma de suas funções é estimular a síntese de precursores hematopoiéticos, entre os quais está a estimulação dos precursores da linhagem megacariocítica. Atua desde a diferenciação do CFU-GEMM para o CFU-meg.

Interlequim 11

Como a trombopoietina, atua durante todo o processo de megacariocitopoiese, ou seja, desde a estimulação da célula pluripotencial até a formação do megacariócito.

Trombopoietina

Este importante hormônio é sintetizado principalmente no fígado e secundariamente no rim e no estroma da medula óssea.

A trombopoietina atua na medula óssea, estimulando a formação de megacariócitos e plaquetas. Essa citocina está envolvida em todas as fases da megacariopoiese e trombocitopoiese.

Acredita-se que também estimula o desenvolvimento de todas as linhagens celulares. Também contribui para o bom funcionamento das plaquetas.

Regulação da trombocitopoiese

Como qualquer processo, a trombocitopoiese é regulada por meio de certos estímulos. Alguns irão promover a formação e liberação de plaquetas na circulação e outros irão inibir o processo. Essas substâncias são sintetizadas pelas células do sistema imunológico, pelo estroma da medula óssea e pelas células do sistema endotelial do retículo.

O mecanismo de regulação mantém o número de plaquetas em níveis normais na circulação. Aproximadamente a produção diária de plaquetas é de 10 ¹¹ .

O microambiente estromal da medula óssea desempenha papel fundamental na regulação da trombocitopoiese.

À medida que o megacariócito amadurece, ele se move de um compartimento para outro; ou seja, ele passa do compartimento osteoblástico para o compartimento vascular, seguindo um gradiente quimiotático denominado fator-1 derivado do estroma.

Enquanto o megacariócito estiver em contato com componentes do compartimento osteoblástico (colágeno tipo I), a formação de proplateletes será inibida.

Este só será ativado quando entrar em contato com o fator de von Willebrand e o fibrinogênio presente na matriz extracelular do compartimento vascular, juntamente com fatores de crescimento, como o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF).

-Trombopoietina

A trombopoietina é eliminada pelas plaquetas quando é absorvida pelo seu receptor MPL.

É por isso que quando as plaquetas aumentam, a trombopoietina diminui, devido à alta depuração; mas quando as plaquetas caem, o valor plasmático da citocina aumenta e estimula a medula a formar e liberar as plaquetas.

A trombopoietina sintetizada na medula óssea é estimulada pela diminuição do número de plaquetas no sangue, mas a formação de trombopoietina no fígado só é estimulada quando o receptor Ashwell-Morell do hepatócito é ativado na presença de plaquetas dessialinizadas.

As plaquetas dessialinizadas surgem do processo de apoptose que as plaquetas sofrem ao envelhecer, sendo capturadas e removidas pelo sistema monócito-macrófago ao nível do baço.

- Fatores inibitórios

Entre as substâncias que retardam o processo de formação de plaquetas estão o fator 4 de plaquetas e o fator de crescimento transformador (TGF) β.

Fator plaquetário 4

Esta citocina está contida nos grânulos alfa das plaquetas. É também conhecido como fator de crescimento de fibroblastos. É liberado durante a agregação plaquetária e interrompe a megacariopoiese.

Fator de transformação de crescimento (TGF) β

É sintetizado por vários tipos de células, como macrófagos, células dendríticas, plaquetas, fibroblastos, linfócitos, condrócitos e astrócitos, entre outros. Sua função está relacionada à diferenciação, proliferação e ativação de várias células e também participa da inibição da megacariocitopoiese.

Doenças produzidas por desequilíbrio na trombocitopoiese

Existem muitos distúrbios que podem alterar a homeostase em relação à formação e destruição de plaquetas. Alguns deles são mencionados abaixo.

Trombocitopenia amegacariocítica congênita

É uma patologia hereditária rara caracterizada por uma mutação no sistema trombopoietina / receptor MPL (TPO / MPL).

Por esse motivo, nesses pacientes a formação de megacariócitos e plaquetas é quase nula e com o tempo evoluem para aplasia medular, o que mostra que a trombopoietina é importante para a formação de todas as linhagens celulares.

Trombocitemia essencial

É uma patologia rara em que há um desequilíbrio na trombocitopese, o que provoca um aumento exagerado do número de plaquetas constantemente no sangue e uma produção hiperplásica de precursores plaquetários (megacariócitos) na medula óssea.

Essa situação pode causar trombose ou sangramento no paciente. O defeito ocorre ao nível da célula-tronco, que tende à produção exagerada de uma linhagem celular, neste caso a megacariocítica.

Trombocitemia essencial (esfregaço de medula óssea). Fonte: Nenhum autor legível por máquina fornecido. KGH assumido (com base em reivindicações de direitos autorais).

Trombocitopenia

O número reduzido de plaquetas no sangue é denominado trombocitopenia. A trombocitopenia pode ter várias causas, incluindo: retenção de plaquetas no baço, infecções bacterianas (E. coli enterohemorrágica) ou infecções virais (dengue, mononucleose).

Também aparecem devido a doenças autoimunes, como o lúpus eritematoso sistêmico, ou de origem medicamentosa (tratamentos com sulfa, heparina, anticonvulsivantes).

Outras causas prováveis ​​são a diminuição da produção de plaquetas ou o aumento da destruição das plaquetas.

Esfregaço de sangue periférico mostrando baixa presença de plaquetas (trombocitopenia). Fonte: Prof. Erhabor Osaro

Síndrome de Bernard-Soulier

É uma doença congênita hereditária rara. É caracterizada por plaquetas com morfologia e função anormais causadas por alteração genética (mutação), em que o receptor do fator de von Willebrand (GPIb / IX) está ausente.

Portanto, os tempos de coagulação aumentam, há trombocitopenia e presença de macroplacas circulantes.

Púrpura trombocitopênica imunológica

Essa patologia é caracterizada pela formação de autoanticorpos contra as plaquetas, causando sua destruição precoce. Como consequência, há uma diminuição significativa no número de plaquetas circulantes e uma baixa produção delas.

Referências

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