A adiponectina é uma das proteínas secretoras mais abundantes produzidas por um tipo especial de células conhecidas como adipócitos, características do tecido adiposo. É responsável por aumentar a sensibilidade à insulina e está envolvida na homeostase energética e na obesidade.
O gene da adiponectina humana foi clonado do tecido adiposo em 1996, durante experimentos de Matsuzawa, que o denominou o transcrito-1 do gene adiposo mais abundante (apM1).
Estrutura tridimensional da adiponectina hexamérica de camundongo (Fonte: trabalho próprio via Wikimedia Commons)
A proteína, por outro lado, foi identificada no plasma sanguíneo do mesmo ano por Nakano et al.
Esse hormônio contribui para a integração dos sinais endócrinos e metabólicos que estão relacionados ao controle da homeostase energética. Sua expressão é induzida durante a diferenciação dos adipócitos e circula no soro em concentrações relativamente altas.
Estrutura
A adiponectina pertence à família do complemento 1q (C1q) e pode ser encontrada no plasma sanguíneo em uma ampla variedade de complexos multiméricos (de várias subunidades): trímeros, hexâmeros e multímeros de alto peso molecular (de mais de 18 subunidades).
O gene que codifica a adiponectina (ADIPOQ) está localizado no braço longo do cromossomo 3 em humanos, tem 16 quilobases e 3 exons. Sua expressão rende uma proteína solúvel em água, composta por 247 resíduos de aminoácidos e peso molecular pouco inferior a 30 kDa, com ponto isoelétrico de 5,42.
Ideograma do cromossomo humano. Cromossomo 3 destacado. Fonte: National Center for Biotechnology Information, US National Library of Medicine
É composto por quatro domínios: uma sequência de sinal na extremidade N-terminal, uma região variável, um domínio de colágeno (cAd) e um domínio C-terminal globular.
Na porção amino terminal, distingue-se uma sequência semelhante ao colágeno conhecida como domínio do colágeno, que é uma região de grande importância para a formação de multímeros e é altamente conservada entre as espécies.
A hidroxilação e glicosilação concomitante de resíduos de lisina no domínio do colágeno dessa proteína é o que possibilita a formação de trímeros, que ao mesmo tempo podem se associar para formar hexâmeros e outros complexos de alto peso molecular.
Esses complexos aparentemente têm especificidade de tecido "alvo", por exemplo, complexos de alto peso molecular são mais ativos no fígado, enquanto trímeros e hexâmeros agem sem muita distinção em uma ampla variedade de tecidos.
A região globular no terminal C, chamada de domínio globular ou gAd, é homóloga a proteínas como o colágeno VIII e o colágeno X, bem como ao fator de complemento C1q.
Função
Em linhas gerais, pensa-se que o hormônio adiponectina atua de forma relevante na regulação do metabolismo de lipídeos e carboidratos em diversos tecidos sensíveis à insulina.
Este atua em diferentes tecidos do corpo, uma vez que seus receptores são expressos em diversos locais. Produzida exclusivamente por adipócitos, a adiponectina promove a biossíntese de ácidos graxos e a inibição da gliconeogênese no fígado, um dos tecidos onde se encontra seu receptor AdipoR2.
Diagrama e seção histológica do tecido adiposo (Fonte: OpenStax College via Wikimedia Commons)
No músculo esquelético, onde se encontram os receptores AdipoR1 e AdipoR2, promove a oxidação de ácidos graxos e a entrada de glicose nas células musculares.
A adiponectina também melhora a resistência à insulina em alguns pacientes, pois reduz a quantidade de gordura intracelular ao ativar a oxidação de ácidos graxos tanto no músculo quanto no fígado.
Certos autores sugerem que esse hormônio também atua como antioxidante, como agente antiinflamatório e como fator antiarteriosclerótico.
Receptores
Os diferentes complexos de adiponectina parecem ter alguma preferência sobre tecidos específicos. Essas interações específicas do tecido ocorrem em resposta à expressão diferencial de diferentes tipos de receptores de adiponectina.
Os receptores de adiponectina (AdipoR) são receptores acoplados à proteína G pertencentes à família de receptores conhecidos como PAQR. Dois tipos são conhecidos: AdipoR1 e AdipoR2. Ambos mantêm seus domínios N-terminais no espaço intracelular, enquanto seus domínios C-terminais são expostos ao espaço extracelular.
Os receptores do tipo AdipoR1 têm 375 aminoácidos e peso molecular de 42 kDa, enquanto os receptores do tipo AdipoR2 têm 311 aminoácidos e um peso de 35 kDa. Ambos possuem 7 domínios transmembrana, ou seja, sua estrutura atravessa 7 vezes a membrana plasmática das células onde se encontram.
Há cerca de 70% de homologia de sequência entre os dois receptores, com exceção de suas extremidades N-terminais, que são específicas para cada um.
Tanto o AdipoR1 quanto o AdipoR2 são expressos em todos os tecidos, embora sua abundância varie de um para o outro. O AdipoR1 está principalmente no músculo esquelético e o AdipoR2 está tanto no músculo esquelético quanto no fígado.
Caderina-t
Há também um receptor "putativo" para a adiponectina conhecido como caderina-T, que consiste em uma única molécula de caderina que perdeu seus domínios citosólico e transmembrana e está ligada à superfície celular por meio de âncoras de glicosilfosfatidilinositol (âncoras GPI)
Este "receptor" de adiponectina é expresso em todos os tecidos, mas foi relatado mais abundantemente no coração, nas artérias aórtica, carótida e ilíaca e nas artérias renais.
Mecanismo de ação
Embora os mecanismos de produção e liberação de adiponectina na corrente sanguínea não estejam totalmente elucidados, acredita-se que a via de transdução de sinal começa com a ligação da adiponectina aos receptores de membrana em suas células-alvo.
Este hormônio induz a ativação da proteína quinase ativada por AMP (AMPK), que ocorre por meio de uma proteína "adaptadora" que contém um domínio de homologia à pleckstrina (típico de proteínas envolvidas em processos de sinalização celular) e um domínio de ligação de fosfotirosina (PTB), mais um motivo de fechamento de leucina 1 (APPL).
O domínio APPL é aquele que se liga à porção intracelular de qualquer um dos dois receptores AdipoR. Uma pequena proteína GTPase conhecida como Rab5 se liga a um dos locais do domínio de fechamento da leucina e promove a translocação da membrana de GLUT4, um transportador de glicose regulado pela insulina.
Além disso, a adiponectina atua sobre um fator de transcrição nuclear conhecido como PPARα, importante do ponto de vista do metabolismo de proteínas, lipídios e carboidratos, bem como na diferenciação e no desenvolvimento celular.
Valores normais
Os valores normais relatados para a adiponectina no plasma sanguíneo correspondem aos complexos multiméricos dessa proteína, cuja faixa de concentração está entre 5 e 20 microgramas por mililitro, embora concentrações de até 30 microgramas por mililitro também tenham sido documentadas.
Com isso em mente, é importante mencionar que as concentrações de adiponectina no plasma variam significativamente; as mulheres, por exemplo, tendem a ter valores mais elevados do que os homens.
Os valores desse hormônio dependem muito do estado nutricional, da presença ou ausência de alguma patologia, etc., mas geralmente se correlacionam inversamente com a adiposidade e com condições como doenças cardiovasculares, hipertensão e síndromes metabólicas.
Existem relatos que garantem que as concentrações plasmáticas de adiponectina diminuem em pacientes que sofrem de condições patológicas como resistência à insulina e obesidade.
Referências
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