AMP CÍCLICO: ESTRUTURA E FUNÇÕES - BIOLOGIA - 2025

O AMP cíclico ou adenosina 3 ', 5'-monofosfato é um nucleotídeo cíclico que funciona como mensageiro secundário e faz parte dos elementos básicos do controle bioquímico intracelular e da comunicação em muitos organismos vivos.

Sua existência foi demonstrada há quase 70 anos por Sutherland e Rall (1958), que descreveram o fenômeno de acúmulo desse nucleotídeo nas células hepáticas em decorrência da administração de epinefrina (adrenalina).

Estrutura química do AMP cíclico (Fonte: Wesalius via Wikimedia Commons)

Desde sua descoberta, o AMP cíclico foi associado em mamíferos à ação de diversos hormônios, à secreção endócrina e exócrina, à liberação de neurotransmissores na sinapse e nas junções neuromusculares, entre muitas outras funções.

Sua síntese é catalisada por três famílias de proteínas associadas à membrana plasmática conhecidas como adenil ciclase ou adenil ciclase, capazes de produzir o composto cíclico a partir do ATP e liberar o pirofosfato na célula.

Sua degradação, por outro lado, é mediada por enzimas da família das fosfodiesterases, que são proteínas solúveis encontradas principalmente no citosol.

Essas enzimas e, portanto, o AMP cíclico, são encontradas em organismos extremamente diversos, tão simples como algas unicelulares e muitos outros microrganismos (bactérias e outros) e tão complexos quanto animais multicelulares com vias de sinalização complicadas.

Embora sua presença em plantas seja motivo de discussão, há certas evidências que indicam que algumas espécies de plantas possuem atividade adenilato ciclase, embora sua função não tenha sido determinada de forma satisfatória.

Estrutura

A estrutura química do AMP cíclico foi elucidada por cristalografia de raios X e por estudos de ressonância magnética nuclear de prótons.

Esta é uma molécula cíclica estável ao calor ("estável ao calor") e mais estável à hidrólise alcalina do que sua contraparte não cíclica, AMP ou monofosfato de adenosina.

Como todos os nucleotídeos de fosfato, o AMP cíclico tem um grupo fosfato ligado ao oxigênio do carbono na posição 5 'de uma molécula de ribose, que por sua vez está ligado a uma base de nitrogênio do anel heterocíclico através do carbono na posição 1' e isso corresponde a uma adenina.

O grupo fosfato do açúcar ribose, ao contrário dos nucleotídeos de fosfato não cíclicos, é fundido em trans através de uma ligação fosfodiéster com os oxigênios dos carbonos nas posições 3 'e 5' da ribose (3 ', 5'- fosfato trans-fundido).

Essa ligação restringe o movimento do anel furano que forma a ribose e envolve o grupo fosfato em uma conformação de "cadeira".

Comparados aos nucleotídeos não cíclicos, o AMP cíclico e outros nucleotídeos relacionados são moléculas menores com polaridade mais baixa, o que é um fator importante para sua diferenciação pelas proteínas que respondem a elas.

A conformação da ligação glicosídica que ocorre entre a ribose e o anel de adenina tem alguma liberdade de rotação. Este também é um parâmetro estrutural importante para sua distinção de outros nucleotídeos (não é apenas a identidade da base nitrogenada).

Recursos

Como mensageiro secundário, o AMP cíclico participa da ativação de vários processos de sinalização (subsequentes à sua síntese) ou da ativação de diferentes enzimas "a jusante" da cascata de sinalização pela qual é produzido.

Participa da glicogenólise hepática e da liberação de insulina do pâncreas, da liberação de amilase das glândulas salivares e da ação do estrogênio no útero.

Tem funções universais no controle da expressão gênica e na integração de múltiplas funções metabólicas. Muitas citocinas usam cálcio e AMP cíclico para realizar suas funções.

Entre os hormônios que utilizam o AMP cíclico em seus processos de sinalização (seja aumentando ou diminuindo sua concentração intracelular) podem ser incluídas catecolaminas, glucagon, vasopressina, hormônio paratireóideo, prostaglandinas, insulina, melatonina e adrenalina, entre outros.

Outra de suas inúmeras funções é inibir o crescimento, diferenciação e proliferação de células T em mamíferos, provavelmente por ativação ou indução de um repressor das citocinas reguladoras desses processos nessas células.

O AMP cíclico e as adenilato ciclases que o produzem também estão relacionados à função de muitos receptores de proteínas acopladas à proteína G, que estão associados a vários mecanismos de sinalização e outros processos celulares importantes.

No metabolismo da glicose

Em mamíferos, o AMP cíclico desempenha um papel na regulação da via glicolítica e gluconeogênica por meio da inibição da atividade da enzima fosfofrutocinase 2 (PFK-2), que catalisa a segunda reação da glicólise.

O mecanismo envolve a participação do hormônio glucagon na ativação da adenilato ciclase hepática, o que provoca aumento considerável na concentração de AMP cíclico.

Este AMP cíclico ativa uma proteína quinase dependente de AMPc que fosforila e inibe a atividade de fosfofrutocinase de PFK-2, que é uma enzima bifuncional com atividade de bifosfatase de frutose.

Como ocorre o processo de sinalização envolvendo AMP cíclico?

Um primeiro mensageiro (de natureza química variável) que atinge uma célula específica como um estímulo externo interage com uma enzima adenilato ciclase na membrana plasmática, induzindo a produção de AMP cíclico.

O aumento da concentração de AMP cíclico atua na ativação de outros fatores (geralmente enzimáticos) que possuem funções adicionais na inibição ou ativação de processos metabólicos ou transcrição gênica, entre outros.

Quem o AMP cíclico ativa?

Uma das principais funções associadas a essa molécula reguladora é a ativação de enzimas fosforilase ou quinase, que catalisam a adição ou remoção de grupos fosforil a outras proteínas e enzimas.

Normalmente, a excitação de uma célula é acompanhada por um aumento na concentração de AMP cíclico, concomitante com um aumento no transporte de cálcio para o interior da célula que tem funções na ativação das enzimas adenil ciclase produtoras de AMP cíclico.

Tanto a síntese e a transmissão da mensagem quanto a degradação do AMP cíclico nas células são processos finamente regulados que participam da manutenção da homeostase corporal.

Referências

1. Bopp, T., Becker, C., Klein, M., Klein-heßling, S., Palmetshofer, A., Serfl, E.,… Schmitt, E. (2007). Monofosfato de adenosina cíclico é um componente chave da supressão mediada por células T regulatórias. The Journal of Experimental Medicine, 204 (6), 1303–1310.
2. Nelson, DL e Cox, MM (2009). Lehninger Principles of Biochemistry. Omega Editions (5ª ed.).
3. Newton, RP e Smith, CJ (2004). Nucleotídeos cíclicos, 65, 2423–2437.
4. Rasmussen, H. (1970). Cell Communication, Cálcio Ion, and Cyclic Adenosine Monophosphate. Science, 170, 404-412.
5. Rasmussen, H., & Tenenhouse, A. (1968). Monofosfato de Adenosina Cíclico, Ca ++ e Membranas. Biochemistry, 59, 1364-1370.