AUTOFAGIA: CARACTERÍSTICAS, TIPOS, FUNÇÕES, ESTUDOS - BIOLOGIA - 2025

A Autofagia é um sistema de degradação intracelular que ocorre de forma preservada nos lisossomas de todas as células eucarióticas (vacúolos e leveduras). A palavra é geralmente usada para se referir à degradação dos componentes do citosol ou das "partes" da célula que estão "obsoletas" ou que deixaram de funcionar corretamente.

O termo autofagia foi cunhado em 1963 na Universidade Rockefeller por de Duve, que também observou e descreveu os processos de endocitose celular. Literalmente, a palavra autofagia significa "consumir-se", embora alguns autores a descrevam como "autocanibalismo".

Representação gráfica de Macroautofagia e Microautofagia (Fonte: Cheung e Ip via Wikimedia Commons)

Este sistema difere da degradação mediada por proteassoma porque a autofagia é capaz de remover organelas intracelulares completas e grandes complexos ou agregados de proteínas de forma não seletiva.

Apesar desta fagocitose não seletiva, diferentes investigações têm mostrado que a autofagia tem inúmeras implicações fisiológicas e patológicas. Uma vez que é ativado durante os períodos de adaptação à fome, durante o desenvolvimento, para a eliminação de microorganismos invasores, durante a morte celular programada, para a eliminação de tumores, a apresentação de antígenos, etc.

Caracteristicas

A autofagia, conforme discutido, é um processo mediado por uma organela citoplasmática conhecida como lisossoma.

O processo de "autofagia" começa com o encapsulamento da organela que será degradada por uma membrana dupla, formando um corpo membranoso conhecido como autofagossomo. A membrana autofagossômica posteriormente se funde com a membrana lisossomal ou com um endossomo tardio.

Cada uma dessas etapas entre o sequestro, degradação e liberação de aminoácidos ou outros componentes para reciclagem exerce funções diferentes em diferentes contextos celulares, o que torna a autofagia um sistema altamente multifuncional.

A autofagia é um processo bastante controlado, uma vez que apenas os componentes celulares marcados são direcionados para esta via de degradação e a marcação geralmente ocorre durante os processos de remodelação celular.

Por exemplo, quando uma célula do fígado estabelece uma resposta de desintoxicação em resposta a drogas solúveis em gordura, seu retículo endoplasmático liso prolifera consideravelmente, e quando o estímulo gerado pela droga diminui, o retículo endoplasmático liso em excesso é removido do espaço citosólico por autofagia.

Indução de autofagia

Um dos eventos que mais comumente desencadeiam processos autofágicos é a fome.

Dependendo do organismo em consideração, diferentes tipos de nutrientes essenciais podem desencadear esse sistema de "reciclagem". Na levedura, por exemplo, embora a deficiência de carbono de certos aminoácidos e ácidos nucléicos possa induzir a autofagia, a deficiência de nitrogênio é o estímulo mais eficiente, o que também é válido para células vegetais.

Embora não tenha sido totalmente compreendido, as células têm "sensores" especiais para determinar quando um nutriente ou aminoácido essencial está em condições muito baixas e, assim, desencadear todo o processo de reciclagem através dos lisossomos.

Em mamíferos, alguns hormônios participam da regulação (positiva ou negativa) da autofagia em células pertencentes a determinados órgãos, como a insulina, alguns fatores de crescimento ou interleucinas, etc.

Tipos

Existem três tipos principais de autofagia entre os eucariotos: autofagia macro, autofagia micro e autofagia mediada por chaperone. A menos que especificado, o termo autofagia se refere à macro autofagia.

Embora os três tipos de autofagia sejam morfologicamente diferentes, todos eles terminam no transporte de substâncias para os lisossomas para degradação e reciclagem.

Macroautofagia

Esse é um tipo de autofagia que depende da formação de novo de vesículas fagocíticas conhecidas como autofagossomos. A formação dessas vesículas independe da formação de “gomos” de membrana, pois são formados por expansão.

Em leveduras, a formação de autofagossomos começa em um local específico conhecido como PAS, enquanto em mamíferos muitos locais diferentes ocorrem no citosol, provavelmente ligados ao retículo endoplasmático por meio de estruturas conhecidas como "omegassomas".

O tamanho dos autofagossomos é altamente variável e depende do organismo e do tipo de molécula ou organela que é fagocitada. Pode variar de 0,4-0,9 μm de diâmetro em leveduras a 0,5-1,5 μm em mamíferos.

Quando as membranas do autofagossomo e do lisossoma se fundem, seu conteúdo se mistura e é então que começa a digestão dos substratos-alvo da autofagia. Essa organela é então conhecida como autolisossomo.

Para alguns autores, a macroautofagia pode ser subclassificada, por sua vez, em autofagia induzida e autofagia basal. A macroautofagia induzida é usada para produzir aminoácidos após um período prolongado de inanição.

A macroautofagia basal se refere ao mecanismo constitutivo (que está sempre ativo) essencial para a renovação dos diferentes componentes citosólicos e organelas intracelulares.

Microautofagia

Este tipo de autofagia refere-se ao processo em que o conteúdo citoplasmático é introduzido no lisossoma por meio de invaginações que ocorrem na membrana da referida organela.

Uma vez introduzidas no lisossoma, as vesículas produzidas por essas invaginações flutuam livremente no lúmen até serem lisadas e seu conteúdo ser liberado e degradado por enzimas específicas.

Autofagia mediada por acompanhantes

Este tipo de autofagia foi relatado apenas para células de mamíferos. Ao contrário da macro autofagia e da micro autofagia, onde algumas porções citosólicas são não especificamente fagocitadas, a autofagia mediada por chaperonas é bastante específica, pois depende da presença de sequências de pentapeptídeos particulares nos substratos que serão fagocitados.

Alguns investigadores determinaram que este motivo pentapeptídico está relacionado à sequência KFERQ e que é encontrado em mais de 30% das proteínas citosólicas.

É denominado "mediado por chaperonas", uma vez que as proteínas chaperonas são responsáveis ​​por manter este motivo conservado exposto para facilitar o seu reconhecimento e evitar que a proteína se dobre sobre ele.

As proteínas com esta etiqueta são translocadas para o lúmen lisossomal e aí degradadas. Muitos dos substratos para degradação são enzimas glicolíticas, fatores de transcrição e seus inibidores, proteínas de ligação de cálcio ou lipídios, subunidades de proteassoma e algumas proteínas envolvidas com o tráfego vesicular.

Como os outros dois tipos de autofagia, a autofagia mediada por chaperonas é um processo regulado em muitos níveis, desde o reconhecimento do rótulo até o transporte e degradação de substratos nos lisossomos.

Recursos

Uma das principais funções do processo autofágico é a remoção de organelas senescentes ou "obsoletas", que são marcadas por várias rotas de degradação nos lisossomos.

Graças à observação de micrografias eletrônicas de lisossomos em células de mamíferos, a presença de peroxissomos e mitocôndrias foi detectada nelas.

Em uma célula do fígado, por exemplo, a vida média de uma mitocôndria é de 10 dias, após os quais essa organela é fagocitada pelos lisossomos, onde é degradada e seus componentes são reciclados para diferentes fins metabólicos.

Em condições de baixa concentração de nutrientes, as células podem desencadear a formação de autofagossomos para "capturar" seletivamente porções do citosol, assim como os metabólitos digeridos nesses autofagossomos podem ajudar as células a sobreviver quando as condições externas são limitantes a partir do ponto do ponto de vista nutricional.

Funções na saúde e desenvolvimento

A autofagia tem funções importantes na reestruturação das células em processo de diferenciação, uma vez que participa do descarte de porções citosólicas que não são necessárias em momentos específicos.

Também tem implicações importantes para a saúde celular, pois faz parte dos mecanismos de defesa contra vírus e bactérias invasores.

Estudos de Yoshinori Ohsumi

Yoshinori Ohsumi, um pesquisador japonês vencedor do Prêmio Nobel de Fisiologia e Medicina em 2016, descreveu os mecanismos moleculares da autofagia em leveduras enquanto estudava o destino metabólico de muitas proteínas e os vacúolos desses organismos unicelulares.

Em seu trabalho, Ohsumi não apenas identificou as proteínas e as vias envolvidas no processo, mas também demonstrou como a via da autofagia é regulada graças à ação de proteínas capazes de "sentir" diferentes estados metabólicos.

Seu trabalho começou com observações microscópicas precisas dos vacúolos durante eventos de degradação intensa. Os vacúolos são considerados locais de armazenamento de “lixo” de levedura e resíduos celulares.

Ao observar leveduras com genótipos mutantes defeituosos para diferentes genes relacionados ou hipoteticamente relacionados à autofagia (conhecidos como genes ATG), este pesquisador e seus colaboradores foram capazes de descrever o sistema autofágico da levedura em nível genético.

Posteriormente, esse grupo de pesquisadores determinou as principais características genéticas das proteínas codificadas por esses genes e fez contribuições significativas sobre sua interação e a formação dos complexos responsáveis ​​pela iniciação e execução da autofagia em leveduras.

Graças ao trabalho de Yoshinori Ohsumi, hoje entendemos melhor os aspectos moleculares da autofagia, bem como suas importantes implicações no correto funcionamento das células e órgãos que nos constituem.

Referências

1. Alberts, B., Johnson, A., Lewis, J., Morgan, D., Raff, M., Roberts, K., & Walter, P. (2015). Molecular Biology of the Cell (6ª ed.). Nova York: Garland Science.
2. Klionsky, DJ e Emr, SD (2000). Autofagia como via regulada de degradação celular. Science, 290, 1717-1721.
3. Mizushima, N. (2007). Autofagia: processo e função. Genes & Development, 21, 2861–2873.
4. Mizushima, Noboru, & Komatsu, M. (2011). Autofagia: Renovação de células e tecidos. Cell, 147, 728-741.
5. Rabinowitz, JD, & White, E. (2010). Autofagia e metabolismo. Science, 330, 1344-1348.