BARBITÚRICOS: CARACTERÍSTICAS, MECANISMO DE AÇÃO E EFEITOS - ARTE - 2024

Os barbitúricos são um grupo de drogas derivadas do ácido barbitúrico. Essas drogas agem no sistema nervoso central como sedativos e são capazes de gerar uma ampla variedade de efeitos cerebrais.

A ação dos barbitúricos no sistema nervoso central pode causar desde sedação leve até anestesia total. O efeito causado depende muito da dose da droga consumida.

Embora a principal ação dos barbitúricos seja a sedação, esses medicamentos também são utilizados como ansiolíticos, hipnóticos e anticonvulsivantes, pois são capazes de exercer esses efeitos em nível cerebral.

Da mesma forma, os barbitúricos são caracterizados por causar efeitos analgésicos no corpo, embora tais efeitos sejam geralmente fracos e não muito permanentes, de modo que geralmente não são usados ​​para fins de anestesia terapêutica.

Atualmente, há considerável controvérsia sobre o papel dos barbitúricos como drogas psicoterapêuticas. Essas substâncias têm alto potencial para vício, tanto físico quanto psicológico, e geram um grande número de efeitos colaterais.

De fato, nos últimos anos, os barbitúricos foram substituídos pelos benzodiazepínicos no tratamento de condições como ansiedade e insônia, uma vez que estes últimos são drogas mais seguras e com maiores taxas de eficácia.

História

Os barbitúricos são uma família de drogas que vem do ácido barbitúrico, uma substância que foi sintetizada pela primeira vez em 1864 pelo químico alemão Adolf von Baeyer.

A síntese do ácido barbitúrico foi realizada por meio da combinação de uréia (produto obtido a partir de dejetos animais) e ácido malônico (ácido derivado da maçã). Pela mistura dessas duas substâncias foi obtido um ácido que Baeyer e seus colaboradores chamaram de ácido barbitúrico.

Molécula de ácido barbitúrico. Fonte: Arrowsmaster

Em sua origem, o ácido barbitúrico não era uma substância farmacologicamente ativa, portanto, não era utilizado como medicamento. No entanto, após seu aparecimento, um grande número de químicos começou a investigar uma grande variedade de derivados do ácido barbitúrico.

Inicialmente, nenhum valor terapêutico foi encontrado para os derivados do ácido barbitúrico, até que em 1903, dois químicos alemães, Emil Fischer e Josef von Mering, descobriram propriedades sedativas na substância. A partir daquele momento, a substância passou a ser comercializada com o nome Veronal.

Atualmente, os barbitúricos são comercializados por meio do pentotal, utilizado para induzir anestesia, e sob o nome de fenobarbital como anticonvulsivante.

No entanto, ambas as drogas caíram em desuso devido ao alto vício produzido por seu consumo e à gama limitada de efeitos benéficos que os barbitúricos apresentam.

Mecanismo de ação dos barbitúricos

Os barbitúricos são substâncias solúveis em gordura que se dissolvem facilmente na gordura corporal. Por meio de sua administração no corpo, a substância chega à corrente sanguínea.

Sendo uma substância psicoativa, os barbitúricos viajam pelo sangue até as regiões do cérebro. Eles cruzam facilmente a barreira hematoencefálica e entram em regiões específicas do cérebro.

No nível do cérebro, os barbitúricos são caracterizados por terem múltiplas ações em sua célula-alvo, ou seja, nos neurônios.

Ação no GABA

Em primeiro lugar, os barbitúricos se destacam por se ligarem ao receptor gama-aminobutico (GABA), o principal neurotransmissor inibitório do cérebro. Quando acoplados a esses receptores, os barbitúricos produzem um influxo de cálcio que hiperpolariza o neurônio e bloqueia o impulso nervoso.

Nesse sentido, os barbitúricos atuam como depressores inespecíficos do sistema nervoso central, produzindo efeitos tanto no nível pré-sináptico quanto no pós-sináptico.

Presentemente, o local de ligação específico dos barbitúricos no receptor GABA não é conhecido. No entanto, é conhecido por ser diferente dos benzodiazepínicos.

O fluamecenil, um antagonista competitivo dos benzodiazepínicos, não possui atividade antagonista contra os barbitúricos. Este fato mostra que ambas as substâncias possuem pontos de ligação diferentes.

Por outro lado, estudos radiológicos em que o GABA e os benzodiazepínicos marcados com barbitúricos são administrados em conjunto, mostraram que os últimos aumentam a ligação ao receptor GABA.

Esta última observação é importante para justificar o aumento significativo da toxicidade quando o consumo de barbitúricos é associado a outras substâncias psicoativas.

Ação no glutamato

Os barbitúricos também afetam a maneira como o glutamato funciona; eles se ligam aos receptores glutametérgicos AMPA, NMDA e receptores cainato.

O papel do glutamato no nível do cérebro é antagônico ao do GABA. Ou seja, ao invés de inibir, estimula o funcionamento do sistema nervoso central.

Nesse caso, os barbitúricos atuam seletivamente como antagonistas dos receptores AMPA e cainato, portanto, também atuam como substâncias depressoras, reduzindo a excitabilidade do glutamato.

Fórmula estrutural do L-Glutamato. Fonte: Jü

Os canais de sódio dependentes de voltagem contribuem para a despolarização do neurônio para gerar os impulsos elétricos. De fato, alguns estudos mostram que a atividade dos barbitúricos está relacionada a esses canais, produzindo contrações bem superiores às consideradas terapêuticas.

Finalmente, deve-se notar que os barbitúricos influenciam os canais de potássio dependentes de voltagem, que afetam a repolarização do neurônio. Nesse sentido, observou-se que alguns barbitúricos inibem os canais em concentrações muito elevadas, fato que provoca uma excitação do neurônio.

Esse fator sobre a atividade dos barbitúricos poderia explicar o efeito altamente convulsivo gerado por algumas dessas drogas, como o metoexital.

Edição de efeitos

Os barbitúricos são caracterizados por apresentarem diversas ações farmacológicas. Devido aos seus diferentes mecanismos de ação, essas substâncias não realizam uma única atividade no nível do cérebro.

Drogas antiepilépticas

Por outro lado, os barbitúricos são drogas antiepilépticas graças às suas ações anticonvulsivantes, que parecem não refletir a depressão inespecífica que geram no sistema nervoso central.

Sedativos ou ansiolíticos

Por outro lado, embora os barbitúricos não tenham atividade analgésica, eles resultam em substâncias que podem ser usadas como sedativos ou ansiolíticos. Embora para o tratamento da ansiedade tenham sido substituídos por benzodiazepínicos por serem mais seguros e eficazes.

Nesse sentido, os barbitúricos são drogas atualmente indicadas para o tratamento de convulsões agudas por epilepsia, cólera, eclâmpsia, meningite, tétano e reações tóxicas a anestésicos locais e estricnina.

No entanto, a adequação terapêutica dos barbitúricos para o tratamento de convulsões agudas não se estende a todos os medicamentos desse tipo, sendo o fenobarbital o único barbitúrico recomendado.

Outras

Por outro lado, deve-se destacar que os barbitúricos são usados ​​hoje no tratamento do AVC e como anticonvulsivante em neonatos, por serem medicamentos eficazes nesses casos.

Na verdade, ao contrário do que acontece com o tratamento dos transtornos de ansiedade, em que os benzodiazepínicos deixaram barbitúricos em desuso, o fenobarbital é a droga de primeira escolha entre os neonatologistas para fins anticonvulsivantes, deixando os benzodiazepínicos em segundo plano.

Toxicidade de barbitúricos

Avaliação dos danos decorrentes do uso de drogas. Fonte: Nutt, David, Leslie A King, William Saulsbury, Colin Blakemore

Os barbitúricos são drogas que podem ser tóxicas por diferentes mecanismos. Os principais são:

Dose administrada

O principal fator tóxico dos barbitúricos está na quantidade de consumo.

Por exemplo, no butabarbital, uma dose plasmática de 2-3 g / mL produz sedação, uma dose plasmática de 25 induz sonolência e uma concentração superior a 30 g / mL pode produzir coma.

No entanto, doses excessivas de qualquer tipo de barbitúrico produzem coma e morte no consumidor.

Farmacocinética

Os barbitúricos são drogas altamente solúveis em gordura, fato que pode causar o acúmulo da substância no tecido adiposo. Isso pode ser uma fonte de toxicidade quando essas reservas são mobilizadas.

Mecanismo de ação

Do ponto de vista toxicológico, os barbitúricos geram neurotoxicidade devido ao aumento do influxo de cálcio no neurônio.

Os barbitúricos poderiam atuar nas mitocôndrias dos neurônios, causando uma inibição que levaria à redução da síntese de ATP.

Interação

Por fim, os barbitúricos são indutores enzimáticos, portanto, são drogas que aumentam o metabolismo de drogas, como alguns antagonistas hormonais, antirrítmicos, antibióticos, anticoagulantes, cumarinz, antidepressivos, antipsicóticos, imunossupressores, corticosteroides e estrogênios.

Barbitúricos vs benzodiazepínicos

O panorama dos barbitúricos como ferramentas de farmacoterapia mudou radicalmente com o advento dos benzodiazepínicos.

Na verdade, antes que os benzodiazepínicos surgissem como ansiolíticos, os barbitúricos eram os principais medicamentos para o tratamento da ansiedade e dos distúrbios do sono.

No entanto, os efeitos colaterais, o vício e o perigo que o consumo de barbitúricos acarreta, motivaram a investigação de novas opções farmacológicas para o tratamento desses tipos de doenças.

Nesse sentido, os benzodiazepínicos são hoje medicamentos muito mais seguros, eficazes e adequados para o tratamento dos transtornos de ansiedade. Da mesma forma, os benzodiazepínicos são usados ​​atualmente com mais frequência para o tratamento de distúrbios do sono.

As principais diferenças entre os dois medicamentos são as seguintes:

Mecanismo de ação

O mecanismo de ação dos barbitúricos é caracterizado pelo seu acoplamento aos receptores GABA, aumentando a entrada intracelular de cloro, bem como a ação sobre o glutamato, reduzindo sua atividade.

Esse fato induz sedação, euforia e outros distúrbios do humor. Além disso, a ação depressora não específica gerada pelos barbitúricos causa depressão respiratória e, se forem consumidas altas doses, pode causar depressão cardiovascular e morte.

O mecanismo de ação dos benzodiazepínicos é caracterizado pela ligação específica aos receptores GABA, gerando um influxo controlado de cloro no neurônio e hiperpolarização ou inibição neuronal.

O uso de benzodiazepínicos em doses terapêuticas também inibe os neurônios por mecanismos desconhecidos não ligados à ação do GABA. Os principais efeitos dessas substâncias são sedação e relaxamento do músculo esquelético.

Da mesma forma, overdoses de benzodiazepínicos causam um efeito inibitório menor no sistema nervoso central, resultando em medicamentos mais seguros.

Indicações

Atualmente, os barbitúricos são indicados apenas para o tratamento de certos tipos de crises epilépticas e como anticonvulsivantes em neonatos.

Os benzodiazepínicos são medicamentos indicados para o tratamento da ansiedade e agitação, doenças psicossomáticas e delirium tremens. Da mesma forma, são usados ​​como relaxantes musculares e drogas anticonvulsivantes e sedativas.

Efeitos secundários

Os efeitos colaterais causados ​​pelo consumo de barbitúricos são geralmente amplos e graves. Esses medicamentos geralmente causam tontura, perda de consciência, disartria, ataxia, estimulação paradoxal devido à desinibição do comportamento e depressão do sistema nervoso, da função respiratória e do sistema cardiovascular.

Em contraste, os efeitos colaterais dos benzodiazepínicos são mais limitados e leves. Esses medicamentos podem causar tontura, perda de consciência, ataxia, desinibição comportamental e dermatite.

Tolerância e dependência

O consumo de barbitúricos causa tolerância e dependência facilmente. Isso significa que o corpo requer cada vez mais doses maiores para sentir os efeitos desejados e, posteriormente, requer o consumo da substância para funcionar adequadamente (dependência).

O quadro de dependência de barbitúricos é semelhante ao do alcoolismo crônico. Quando uma pessoa dependente de barbitúricos suprime o consumo, ela geralmente apresenta uma síndrome de abstinência caracterizada por convulsões, hipertermia e delírios.

Por outro lado, os benzodiazepínicos só geram dependência se forem consumidos cronicamente e em altas doses. Tal como acontece com os barbitúricos, a retirada dos benzodiazepínicos pode produzir um padrão de abstinência semelhante ao do alcoolismo crônico.

Interações medicamentosas

Os barbitúricos interagem com mais de 40 medicamentos devido à alteração enzimática que produzem no fígado. Em contraste, os benzodiazepínicos apresentam apenas um efeito somativo com o álcool.

Referências

1. Asano T, Ogasawara N. Estimulação dependente de cloreto de GABA e ligação do receptor de benzodiazepina por barbitúricos. Brain Res 1981; 255: 212-216.
2. Chang, Suk Kyu.; Hamilton, Andrew D. (1988). "Reconhecimento molecular de substratos biologicamente interessantes: Síntese de um receptor artificial para barbitúricos empregando seis ligações de hidrogênio". Jornal da American Chemical Society. 110 (4): 1318-1319.
3. Neal, MJ (fevereiro de 1965). »The Hyperalgesic Action of Barbiturates in Mice». British Journal of Pharmacology and Chemotherapy. 24 (1): 170–177.
4. Neuroscience for Kids - Barbiturates ».Arquivado do original em 16 de junho de 2008. Página visitada em 2008-06-02.
5. Vesce DG Nicholls WH Soine S. Duan et. para CM Anderson, BA Norquist. Os barbitúricos induzem a despolarização mitocondrial e potencializam a morte neuronal excitotóxica. o jornal de neurociência, novembro de 2002; 22 (21): 9203-9209.
6. Teichberg VI, Tal N., Goldberg O. e Luini A. (1984) Barbiturates, alcohols and the CNS excitatory neurotransmission: specific effects on the cainate and quisqualate receptotrs. Brain Res., 291, 285-292.