ÁCIDO ALENDRÔNICO: FÓRMULA, ESTRUTURA, PROPRIEDADES E USOS - QUÍMICA - 2024

O ácido alendrônico é um composto orgânico pertencente à classificação dos bisfosfonatos, especificamente da segunda geração; Estes são aqueles que contêm átomos de nitrogênio. Este composto, assim como o resto dos bisfosfonatos, tem uma alta analogia estrutural com o pirofosfato inorgânico (PPi).

O pirofosfato inorgânico é o produto de muitas reações sintéticas no corpo. É armazenado em muitos tecidos do corpo, e sua incorporação aos ossos regula sua calcificação e mineralização. O ácido alendrônico, como PPi e bifosfonatos, tem uma alta afinidade para os cristais de hidroxiapatita no osso.

Por este motivo, pretende-se como medicamento para o tratamento de doenças da mesma, incluindo a osteoporose. No mercado farmacêutico é obtido sob o nome comercial Fosamax na sua forma iônica (alendronato de sódio tri-hidratado), sozinho ou em combinação com vitamina D.

As formas de dosagem predominantes são comprimidos e comprimidos revestidos. É sintetizado por aquecimento de GABA (ácido 4-aminobutírico) com ácido ortofosforoso (H ₃ PO ₃) sob atmosfera de nitrogênio inerte. Tricloreto de fósforo (PCl ₃) é então adicionado.

Após as etapas de adição de água, descoloração da solução com carvão e diluição em metanol, obtém-se o ácido alendrônico sólido. Finalmente, o ácido é neutralizado com NaOH para se obter alendronato de sódio.

Fórmula

A fórmula molecular condensada do ácido alendrônico é C ₄ H ₁₃ NO ₇ P ₂. No entanto, a única informação que pode ser extraída disso é o peso molecular do composto e o número de insaturações.

A estrutura molecular é necessariamente necessária para discernir suas propriedades físicas e químicas.

Estrutura

A imagem superior mostra a estrutura molecular do alendronato. As esferas vermelhas correspondem aos átomos de oxigênio, as mostardas aos átomos de fósforo, a cinza aos átomos de carbono, a branca aos átomos de hidrogênio e a esfera azul ao nitrogênio.

A estrutura pode ser assimilada a uma letra T em zigue-zague, sendo seu teto a chave do motivo pelo qual o composto é considerado um bifosfonato. PPi (O ₃ P ─ O ─ PO ₃) é análogo ao teto molecular de T (O ₃ P ─ C (OH) ─ PO ₃), com a única diferença de que o átomo central que une os grupos fosfato para o Os bisfosfonatos são um carbono bisfosfônico.

Por sua vez, esse carbono está ligado a um grupo hidroxila (-OH). Desse carbono emerge uma cadeia alquílica de três unidades de metileno (–CH2 ─), que termina com um grupo amino (─ NH ₂).

É o grupo amino, ou qualquer substituinte que possua um átomo de nitrogênio, o responsável por este bisfosfonato pertencer à segunda ou terceira geração.

No alendronato, todos os hidrogênios ácidos (H ⁺) foram administrados ao meio. Cada grupo de fosfato libera dois H ⁺ e, como há dois grupos, um total de quatro H ⁺ pode liberar o ácido; É por esta razão que possui quatro constantes de ácido (pka ₁, pka ₂, pka ₃ e pka ₄).

Dinamismo Molecular

A cadeia alquílica é capaz de girar suas ligações simples, conferindo flexibilidade e dinamismo à molécula. O grupo amino pode fazer o mesmo em menor grau. No entanto, os grupos fosfato só podem girar a ligação P ─ C (como duas pirâmides giratórias).

Por outro lado, essas “pirâmides giratórias” são aceitadoras de ligações de hidrogênio e, quando interagem com outra espécie ou superfície molecular que fornece esses hidrogênios, tornam-se lentas e fazem com que o ácido alendrônico se ancore tenazmente. As interações eletrostáticas (causadas, por exemplo, por íons Ca ²⁺) também têm esse efeito.

Enquanto isso, o resto do T continua se movendo. O grupo amino, ainda livre, interage com o ambiente que o cerca.

Propriedades

O ácido alendrônico é um sólido branco que derrete a 234ºC e depois se decompõe a 235ºC.

É muito pouco solúvel em água (1mg / L) e tem um peso molecular de aproximadamente 149 g / mol. Essa solubilidade aumenta se estiver em sua forma iônica, alendronato.

É um composto com grande caráter hidrofílico, por isso é insolúvel em solventes orgânicos.

Formulários

Tem aplicações na indústria farmacêutica. Está disponível comercialmente com os nomes Binosto (70 mg, comprimidos efervescentes) e Fosamax (comprimidos de 10 mg e comprimidos de 70 mg administrados uma vez por semana).

Como um medicamento não hormonal, ajuda a combater a osteoporose em mulheres na menopausa. Nos homens, atua na doença de Paget, hipocalcemia, câncer de mama, câncer de próstata e outras doenças associadas aos ossos. Isso reduz o risco de possíveis fraturas, especialmente de quadris, punhos e coluna vertebral.

Sua alta seletividade para os ossos permite que o consumo de suas doses seja reduzido. Por esse motivo, os pacientes dificilmente precisam consumir um comprimido semanalmente.

Mecanismo de ação

O ácido alendrônico está ancorado na superfície dos cristais de hidroxiapatita que constituem o osso. O grupo ─ OH do carbono bifosfônico favorece as interações entre ácido e cálcio. Isso ocorre preferencialmente em condições de remodelação óssea.

Como os ossos não são estruturas inertes e estáticas, mas dinâmicas, essa ancoragem exerce um efeito nas células osteoclásticas. Essas células realizam a reabsorção do osso, enquanto os osteoblastos se encarregam de construí-lo.

Uma vez que o ácido está ancorado à hidroxiapatita, a parte superior de sua estrutura - especificamente o grupo -NH _2- inibe a atividade da enzima farnesil pirofosfato sintetase.

Essa enzima regula a via sintética do ácido mevalônico e, portanto, afeta diretamente a biossíntese do colesterol, outros esteróis e lipídeos isoprenóides.

Como a biossíntese lipídica é alterada, a prenilação de proteínas também é inibida, portanto, sem a produção de proteínas lipídicas essenciais para a renovação das funções dos osteoclastos, elas acabam morrendo (apoptose dos osteoclastos).

Como consequência do exposto, a atividade osteoclástica diminui e os osteoblastos podem atuar na construção do osso, fortalecendo-o e aumentando sua densidade.

Derivados do ácido alendrônico

Para obter um derivado, é essencial modificar a estrutura molecular do composto por meio de uma série de reações químicas. No caso do ácido alendrônico, as únicas modificações possíveis são as dos grupos -NH ₂ e -OH (do carbono bisfosfônico).

Quais modificações? Tudo depende das condições de síntese, disponibilidade do reagente, escala, rendimentos e muitas outras variáveis.

Por exemplo, um dos hidrogênios pode ser substituído por um grupo R ─ C = O, criando novas propriedades estruturais, químicas e físicas nos derivados.

No entanto, o objetivo de tais derivados não é outro senão a obtenção de um composto com melhor atividade farmacêutica e que, além disso, apresente menos sequelas ou efeitos colaterais indesejáveis ​​para quem consome o medicamento.

Referências

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