DOENÇA DE WOLMAN: SINTOMAS, CAUSAS, TRATAMENTO - NEUROPSICOLOGIA - 2025

A doença de Wolman é uma condição genética rara associada à decomposição e uso indevido de gorduras e colesterol, ou seja, um metabolismo lipídico alterado. É um tipo de deficiência de lipase ácida lisossomal.

Esta doença deve o seu nome a Moshe Wolman, que descreveu em 1956, juntamente com dois outros médicos, o primeiro caso de deficiência de lipase ácida lisossomal (LAL). Eles observaram que era caracterizada por diarreia crônica associada à calcificação das glândulas supra-renais.

Moshe Wolman

Porém, pouco a pouco mais aspectos dessa doença foram sendo descobertos: como ela se manifesta, que mecanismo está subjacente a ela, quais são suas causas, quais os sintomas que apresenta, etc. Bem como sua possível prevenção e tratamento.

Características da doença de Wolman

Geralmente, os pacientes com essa doença têm níveis muito altos de lipídios que se acumulam no fígado, baço, medula óssea, intestino, nódulos linfáticos e glândulas adrenais. É muito comum que este último forme depósitos de cálcio.

Devido a essas complicações digestivas, espera-se que as crianças afetadas parem de ganhar peso e seu crescimento pareça atrasado em relação à idade. À medida que a doença progride, pode ocorrer insuficiência hepática com risco de vida.

Classificação

A doença de Wolman seria um tipo de deficiência de lipase ácida lisossomal (LAL) e pode aparecer com esse nome. No entanto, duas condições clínicas diferentes foram distinguidas dentro deste tipo:

- Doença de armazenamento de colesteril éster (CESD), que ocorre em crianças e adultos.

- Doença de Wolman, que é exclusivamente em pacientes infantis.

Causas

Essa condição é hereditária, com padrão autossômico recessivo que leva a mutações no gene LIPA.

Especificamente, para que essa doença ocorra, cada pai deve ser portador de uma cópia defeituosa do gene LIPA, sendo que a pessoa afetada apresenta mutações em ambas as cópias do gene LIPA.

Além disso, a cada gravidez, os pais que já tiveram um filho com a doença de Wolman têm 25% de chance de ter outro filho com a mesma doença.

O gene LIPA é responsável por dar instruções para facilitar a produção da enzima lipase ácida lisossomal (LAL), que está localizada nos lisossomas (componentes celulares que se dedicam à digestão e reciclagem de substâncias).

Quando a enzima funciona corretamente, ela quebra o colesterol e os ésteres de triglicerídeos em partículas de lipoproteína de baixa densidade, transformando-os em colesterol e ácidos graxos livres que nosso corpo pode reutilizar.

Portanto, quando ocorrem mutações neste gene, o nível de lipase ácida lisossomal é reduzido e, portanto, diferentes tipos de gorduras se acumulam nas células e tecidos. Isso leva a graves problemas digestivos, como má absorção de nutrientes, vômitos e diarréia.

Como o corpo não pode usar lipídios para obter nutrientes e energia, ocorre um estado de desnutrição.

Sintomas

Ao nascer, as pessoas afetadas pela doença de Wolman são saudáveis ​​e ativas; posteriormente manifestando os sintomas da doença. Geralmente são observados por volta do primeiro ano de vida. Os mais frequentes são:

- Eles não absorvem adequadamente os nutrientes dos alimentos. Isso causa desnutrição grave.

- Hepatoesplenomegalia: consiste em inchaço do fígado e baço.

- Insuficiência hepática.

- Hiperqueratose: camada externa da pele mais espessa que o normal.

- Vômito, diarréia e dor abdominal.

- Ascites.

- Comprometimento cognitivo.

- Desenvolvimento atrasado.

- Baixo tônus ​​muscular.

- Febre baixa, mas persistente.

- Perda de peso ou dificuldade em ganhá-lo.

- Arteriosclerose.

- Fibrose hepática congênita.

- Vários lipomas.

- Fezes excessivamente gordurosas.

- Pele amarelada e branco dos olhos (icterícia).

- Anemia (níveis baixos de ferro no sangue).

- Grande fraqueza física ou caquexia.

Prevalência

Aparece em cerca de 1 em 350.000 recém-nascidos em todo o mundo, embora tenda a ser subdiagnosticada. A prevalência parece ser a mesma para os sexos masculino e feminino.

Diagnóstico

O início precoce da deficiência de lipase ácida lisossomal (LAL) é o que deve ser diagnosticado como doença de Wolman, que aparece em recém-nascidos e mesmo antes do nascimento.

A forma posterior de deficiência de LAL (que pode se estender até a idade adulta) é diagnosticada como doença de armazenamento de éster de colesterol (CESD).

O diagnóstico pode ser feito antes do nascimento por meio do teste de vilosidade coriônica (CVS) ou amniocentese. Na primeira, são coletadas amostras de tecido fetal e enzimas. Já no segundo, é obtida uma amostra do líquido que envolve o feto (líquido amniótico) para estudo posterior.

Em bebês com suspeita dessa condição, um exame de ultrassom pode ser feito para verificar se há calcificação das glândulas adrenais. Isso pode auxiliar no diagnóstico, visto que foi observado que aproximadamente 50% dos recém-nascidos que apresentam essa doença apresentam essa calcificação.

Por meio de exames de sangue, os níveis de ferro e o status do perfil lipídico podem ser verificados. Se houver doença de Wolman, níveis baixos de ferro (anemia) e hipercolesterolemia ocorrerão.

Se uma biópsia do fígado for realizada, uma coloração laranja brilhante do fígado, hepatócitos e células de Kupffer inundadas com lipídios, esteatose micro e macrovesicular, cirrose e fibrose serão observadas.

Os melhores testes que podem ser realizados neste caso são os testes genéticos, uma vez que a doença pode ser detectada o mais rápido possível e as medidas tomadas. Se houver casos anteriores da doença na família, é aconselhável fazer um estudo genético para detectar os portadores das possíveis mutações, pois é possível ser portador e não desenvolver a doença.

Previsão

A doença de Wolman é uma condição séria com risco de vida. Na verdade, pouquíssimos bebês atingem mais de um ano de vida. Os filhos sobreviventes mais velhos morreram aos 4 e 11 anos de idade. Claro, em condições onde um tratamento eficaz não foi estabelecido.

Como veremos no próximo ponto, nos últimos anos houve um grande avanço no tratamento.

Tratamento

É importante destacar que antes de 2015 não havia tratamento para a doença de Wolman, de forma que pouquíssimos bebês atingiam mais de um ano de vida. Atualmente tem sido possível desenvolver uma terapia de reposição enzimática, por meio da administração intravenosa de alfa sebelipase (também conhecida como Kanuma).

Essa terapia foi aprovada na Europa, Estados Unidos e Japão em 2016. Consiste na injeção dessa substância uma vez por semana, com resultados positivos encontrados nos primeiros seis meses de vida. Nos casos em que os sintomas não são tão graves, bastará administrá-lo a cada duas semanas.

No entanto, outras drogas que regulam a produção das glândulas adrenais podem ser administradas. Em contrapartida, as pessoas que vivenciam a CESD estão em uma situação menos grave, podendo melhorar graças a uma dieta pobre em colesterol.

Antes da aprovação desse medicamento, o principal tratamento que os recém-nascidos recebiam era voltado para a redução do impacto dos sintomas e de possíveis complicações.

As intervenções específicas realizadas consistiam em trocar o leite por outra fórmula com muito baixo teor de gordura, ou alimentá-los por via intravenosa, administrar antibióticos para possíveis infecções e reposição de esteroides para compensar o mau funcionamento das glândulas adrenais.

Transplante de células-tronco hematopoéticas

Outra opção é o chamado transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH), também conhecido como transplante de medula óssea, realizado principalmente para prevenir a progressão da doença.

Kivit et al., Em 2000 apresentaram o primeiro caso de doença de Wolman tratado com sucesso com este método. Além disso, foi realizado um acompanhamento em longo prazo desse paciente.

Eles indicam que graças a esta intervenção houve uma normalização da atividade da enzima lipase ácida lisossomal que permaneceu no tempo. Os níveis de colesterol e triglicerídeos permaneceram normais, a diarreia desapareceu e a função hepática estava adequada. A criança tinha 4 anos, encontrava-se estável e em desenvolvimento normal.

No entanto, há autores que indicam que aumenta o risco de complicações graves e pode até levar à morte.

Referências

1. Hoffman, EP, Barr, ML, Giovanni, MA, et al. Deficiência de lipase de ácido lisossômico. 30 de julho de 2015. In: Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, et al., Editors. GeneReviews. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2016.
2. Krivit, W., Peters, C., Dusenbery, K., Ben-Yoseph, Y., Ramsay, NK, Wagner, JE, & Anderson, R. (2000). Doença de Wolman tratada com sucesso por transplante de medula óssea. Bone Marrow Transplantation, 26 (5), 567-570.
3. Deficiência de lipase ácida lisossomal. (2016, 3 de junho). Obtido na Wikipedia.
4. Página de informações sobre a doença da lipase ácida do NINDS. (23 de fevereiro de 2016). Obtido do National Institute of Neurological Disorders and Stroke.
5. Reiner, Ž., Guardamagna, O., Nair, D., Soran, H., Hovingh, K., Bertolini, S., &… Ros, E. (2014). Revisão: Deficiência de lipase ácida lisossomal - Uma causa pouco reconhecida de dislipidemia e disfunção hepática. Atherosclerosis, 23521-30.
6. Doença de Wolman. (2016, 2 de junho). Obtido do Centro de Informações sobre Doenças Genéticas e Raras (GARD).
7. Doença de Wolman. (2016, 7 de junho). Obtido em Genetics Home Reference.
8. Doença de Wolman. (2015). Obtido da Organização Nacional de Doenças Raras.