HORMÔNIOS ESTERÓIDES: ESTRUTURA, SÍNTESE, MECANISMO DE AÇÃO - BIOLOGIA - 2025

Os hormônios esteróides são substâncias produzidas pelas glândulas endócrinas e são descarregadas diretamente na corrente circulatória, que leva aos tecidos onde exercem seus efeitos fisiológicos. Seu nome genérico deriva do fato de possuir um núcleo esteroidal em sua estrutura básica.

O colesterol é a substância precursora a partir da qual todos os hormônios esteróides são sintetizados, que são agrupados em progestágenos (por exemplo, progesterona), estrogênios (estrona), andrógenos (testosterona), glicocorticóides (cortisol), mineralocorticóides (aldosterona) e vitamina D.

Comparação da estrutura de um hormônio esteróide (cortisol) com uma molécula da mesma natureza química (vitamina D3) (Fonte: O uploader original foi Palladius na Wikipédia em inglês. Via Wikimedia Commons)

Embora os diferentes hormônios esteróides tenham diferenças moleculares entre si, que são os que lhes conferem suas diferentes propriedades funcionais, pode-se dizer que possuem uma estrutura básica que lhes é comum e que é representada pelo ciclopentanoperidrofenantreno de 17 átomos de carbono.

Estrutura de esteróides

Os esteróides são compostos orgânicos de natureza muito diversa que têm em comum o que poderia ser considerado um núcleo parental consistindo na fusão de três anéis de seis átomos de carbono (ciclohexanos) e um de cinco átomos de carbono (ciclopentano).

Esta estrutura também é conhecida como "ciclopentanoperidrofenantreno". Como os anéis estão mutuamente ligados, o número total de átomos de carbono que os compõem é 17; no entanto, a maioria dos esteróides naturais tem grupos metila nos carbonos 13 e 10, que representam os carbonos 18 e 19, respectivamente.

Esquema da estrutura policíclica de quatro anéis do ciclopentanoperidrofenantreno (Fonte: NEUROtiker via Wikimedia Commons)

Muitos dos compostos esteróides naturais também têm um ou mais grupos com função alcoólica na estrutura do anel e são, portanto, chamados de esteróis. Entre eles está o colesterol, que tem função álcool no carbono 3 e uma cadeia lateral de hidrocarbonetos de 8 átomos de carbono ligada ao carbono 17; átomos que são numerados de 20 a 27.

Estrutura de um esteróide. Imagem modificada de MarcoTolo / CC BY-SA (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/2.5)

Além desses 17 carbonos, os hormônios esteróides podem apresentar em sua estrutura 1, 2 ou 4 mais desses átomos, para os quais são reconhecidos três tipos de esteróides, a saber: C21, C19 e C18.

C21

Os C21s, assim como a progesterona e os corticosteroides adrenais (glicocorticóides e mineralocorticóides), são derivados do “pregnano”. Possui 21 átomos de carbono porque aos 17 do anel básico são adicionados os dois grupos metil dos carbonos 13 e 10, e dois carbonos da cadeia lateral ligada ao C17 que originalmente, no colesterol, tinha 8 carbonos.

C19

Os C19s correspondem aos hormônios sexuais com atividade androgênica e são derivados do "androstano" (19 átomos de carbono), que é a estrutura que permanece quando o pregnano perde os dois carbonos da cadeia lateral C17, que é substituído por um hidroxila ou um grupo cetona.

C18

Os esteróides C18 são hormônios ou estrogênios femininos sintetizados principalmente nas gônadas femininas e cuja característica marcante, em relação aos outros dois tipos de esteróides, é a ausência do metil presente neste último ligado ao carbono na posição 10.

Durante a síntese a partir do colesterol, são produzidas modificações enzimáticas que alteram o número de carbonos e promovem desidrogenações e hidroxilações de carbonos específicos da estrutura.

Síntese

As células que produzem hormônios esteróides estão localizadas principalmente no córtex das glândulas supra-renais, onde são produzidos glicocorticóides como o cortisol, mineralocorticóides como a aldosterona e hormônios sexuais masculinos como a desidroepiandrosterona e a androstenediona.

As gônadas sexuais masculinas são responsáveis ​​pela produção de andrógenos, entre eles os hormônios já citados e a testosterona, enquanto os folículos ovarianos que atingem a maturação produzem progesterona e estrógenos.

A síntese de todos os hormônios esteróides começa a partir do colesterol. Essa molécula pode ser sintetizada por células produtoras de hormônios esteróides, mas em sua maioria é obtida por essas células a partir de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) presentes no plasma circulante.

Síntese de hormônios adrenais (Fonte: Endocrine doctor via Wikimedia Commons)

- Síntese ao nível do córtex adrenal

No córtex adrenal, três camadas são distinguidas, conhecidas de fora para dentro como as zonas glomerular, fascicular e reticular, respectivamente.

No glomerular, os mineralocorticóides (aldosterona) são sintetizados principalmente, nos glucocorticóides fasciculares, como a corticosterona e cortisol, e nos andrógenos reticulares, como a desidroepiandrosterona e a androstenediona.

Síntese de glicocorticóides

A primeira etapa da síntese ocorre na mitocôndria e consiste na ação de uma enzima chamada colesterol desmolase, pertencente à superfamília do citocromo P450 e também conhecida como "P450scc" ou "CYP11A1", que promove a eliminação de 6 de os átomos de carbono da cadeia lateral ligada a C17.

Com a ação da desmolase, o colesterol (27 átomos de carbono) é convertido em pregnenolona, ​​que é um composto com 21 átomos de carbono e representa o primeiro esteróide do tipo C21.

A pregnenolona segue para o retículo endoplasmático liso, onde, por ação da enzima 3β-hidroxiesteróide desidrogenase, sofre desidrogenação na hidroxila do grupo do álcool do carbono 3 e se torna progesterona.

Através da ação da 21β-hidroxilase, também chamada de “P450C21” ou “CYP21A2”, a progesterona é hidroxilada no carbono 21 e é transformada em 11-desoxicorticosterona, que retorna à mitocôndria, e para a qual a enzima 11β-hidroxilase (“ P450C11 "ou" CYP11B1 ") converte-se em corticosterona.

Outra linha de síntese na zona fascicular e que termina não em corticosterona, mas em cortisol, ocorre quando a pregnenolona ou progesterona são hidroxiladas na posição 17 pela 17α-hidroxilase ("P450C17" ou "CYP17") e convertidas em 17-hidroxipregnolona ou 17-hidroxiprogesterona.

A mesma enzima já mencionada, a 3β-hidroxiesteróide desidrogenase, que converte a pregnenolona em progesterona, também converte a 17-hidroxipregnolona em 17-hidroxiprogesterona.

Este último é transportado sucessivamente pelas duas últimas enzimas da via que produz a corticosterona (21β-hidroxilase e 11β-hidroxilase) para o desoxicortisol e o cortisol, respectivamente.

Ações de glicocorticóide

Os principais glicocorticóides produzidos na zona fascicular do córtex adrenal são a corticosterona e o cortisol. Ambas as substâncias, mas especialmente o cortisol, apresentam um amplo espectro de ações que afetam o metabolismo, o sangue, as respostas de defesa e cicatrização de feridas, a mineralização óssea, o trato digestivo, o sistema circulatório e os pulmões.

Em relação ao metabolismo, o cortisol estimula a lipólise e a liberação de ácidos graxos que podem ser utilizados no fígado para a formação de corpos cetônicos e proteínas de baixa densidade (LDL); diminui a captação de glicose e a lipogênese no tecido adiposo e a captação e utilização de glicose no músculo.

Também promove o catabolismo de proteínas na periferia: no tecido conjuntivo, na matriz muscular e óssea, liberando aminoácidos que podem ser usados ​​no fígado para a síntese de proteínas plasmáticas e para a gliconeogênese. Além disso, estimula a absorção intestinal de glicose, aumentando a produção de transportadores SGLT1.

A absorção intestinal acelerada de glicose, o aumento da produção hepática e a diminuição da utilização desse carboidrato no músculo e tecido adiposo favorecem a elevação dos níveis plasmáticos de glicose.

No sangue, o cortisol favorece o processo de coagulação, estimula a formação de granulócitos neutrófilos e inibe eosinófilos, basófilos, monócitos e linfócitos T. Também inibe a liberação de mediadores inflamatórios como prostaglandinas, interleucinas, linfoquinas, histamina e serotonina.

Em termos gerais, pode-se dizer que os glicocorticóides interferem na resposta imune, portanto podem ser usados ​​terapeuticamente nos casos em que essa resposta é exagerada ou inadequada, como no caso de doenças autoimunes ou em transplantes de órgãos para reduzir a rejeição.

- Síntese de andrógenos

A síntese de andrógenos ao nível do córtex adrenal ocorre principalmente ao nível da zona reticular e a partir da 17-hidroxipregnolona e 17-hidroxiprogesterona.

A mesma enzima 17α-hidroxilase, que produz as duas substâncias mencionadas, também tem atividade de 17,20 liase, que remove os dois carbonos da cadeia lateral C17 e os substitui por um grupo ceto (= O).

Esta última ação reduz o número de carbonos em dois e produz esteróides do tipo C19. Se a ação for sobre a 17-hidroxipregnenolona, ​​o resultado é a desidroepiandrosterona; Se, ao contrário, a substância afetada for a hidroxiprogesterona, o produto será a androstenediona.

Ambos os compostos fazem parte dos chamados 17-cetosteróides, pois possuem um grupo cetona no carbono 17.

A 3β-hidroxiesteróide desidrogenase também converte a desidroepiandrosterona em androstenediona, mas o mais comum é que a primeira é convertida em sulfato de desidroepiandrosterona por uma sulfocinase, presente quase exclusivamente na zona reticular.

Síntese de Mineralocorticóides (Aldosterona)

A zona glomerular não possui a enzima 17α-hidroxilase e não pode sintetizar os precursores 17-hidroxiesteróides do cortisol e dos hormônios sexuais. Também não possui 11β-hidroxilase, mas possui uma enzima chamada aldosterona sintetase, que pode produzir sequencialmente corticosterona, 18-hidroxicorticosterona e o mineralocorticoide aldosterona.

Ações de mineralocorticóides

O mineralocorticóide mais importante é a aldosterona sintetizada na zona glomerular do córtex adrenal, mas os glicocorticóides também exibem atividade mineralocorticóide.

A atividade mineralocorticóide da aldosterona se desenvolve ao nível do epitélio tubular do néfron distal, onde promove a reabsorção de sódio (Na +) e a secreção de potássio (K +), contribuindo para a conservação dos níveis desses íons no fluidos corporais.

- Síntese de esteróides sexuais masculinos nos testículos

A síntese de andrógenos testiculares ocorre no nível das células de Leydig. A testosterona é o principal hormônio andrógeno produzido nos testículos. Sua síntese envolve a produção inicial de androstenediona, conforme descrito anteriormente para a síntese de andrógenos no córtex adrenal.

A androstenediona é convertida em testosterona pela ação da enzima 17β-hidroxisteróide desidrogenase, que substitui o grupo cetona no carbono 17 por um grupo hidroxila (OH).

Em alguns tecidos que servem de alvo para a testosterona, ela é reduzida por uma 5α-redutase a dihidrotestosterona, com maior poder androgênico.

- Síntese de esteróides sexuais femininos nos ovários

Essa síntese ocorre ciclicamente acompanhando as mudanças que ocorrem durante o ciclo sexual feminino. A síntese ocorre no folículo, que amadurece durante cada ciclo para liberar um óvulo e então produzir o corpo lúteo correspondente.

Os estrogênios são sintetizados nas células granulares do folículo maduro. O folículo maduro possui células em sua teca que produzem andrógenos como androstenediona e testosterona.

Esses hormônios se difundem para as células da granulosa vizinhas, que possuem a enzima aromatase que os converte em estrona (E1) e 17β-estradiol (E2). De ambos, o estriol é sintetizado.

Ações de esteróides sexuais

Os andrógenos e os estrógenos têm como função principal o desenvolvimento das características sexuais masculinas e femininas, respectivamente. Os andrógenos têm efeitos anabólicos, promovendo a síntese de proteínas estruturais, enquanto os estrógenos favorecem o processo de ossificação.

Os estrogênios e a progesterona liberados durante o ciclo sexual feminino destinam-se a preparar o corpo da mulher para uma eventual gravidez como resultado da fertilização do óvulo maduro liberado durante a ovulação.

Mecanismo de ação

Se você precisa refrescar a memória sobre o mecanismo de ação dos hormônios, é recomendável assistir ao vídeo a seguir antes de continuar lendo.

O mecanismo de ação dos hormônios esteróides é bastante semelhante em todos eles. No caso dos compostos lipofílicos, eles se dissolvem sem dificuldade na membrana lipídica e penetram no citoplasma de suas células-alvo, que possuem receptores citoplasmáticos específicos para o hormônio ao qual devem responder.

Uma vez que o complexo hormônio-receptor é formado, ele atravessa a membrana nuclear e se liga no genoma, na forma de um fator de transcrição, a um elemento de resposta hormonal (HRE) ou gene de resposta primária, que por sua vez em vez disso, pode regular outros chamados genes de resposta secundária.

O resultado final é a promoção da transcrição e a síntese de RNAs mensageiros que são traduzidos nos ribossomos do retículo endoplasmático rugoso que acabam sintetizando as proteínas induzidas pelo hormônio.

Aldosterona como exemplo

Molécula de aldosterona

A ação da aldosterona é exercida principalmente ao nível da porção final do tubo distal e nos ductos coletores, onde o hormônio promove a reabsorção de Na + e secreção de K +.

Na membrana luminal das principais células tubulares dessa região existem canais epiteliais de Na + e canais de K + do tipo “ROMK” (Canal Renal Medular de Potássio Externo).

A membrana basolateral possui bombas de Na + / K + ATPase que continuamente puxam Na + da célula para o espaço intersticial basolateral e introduzem K + na célula. Essa atividade mantém a concentração intracelular de Na + muito baixa e favorece a criação de um gradiente de concentração desse íon entre a luz do túbulo e a célula.

Esse gradiente permite que o Na + se mova em direção à célula através do canal epitelial e, como o Na + passa sozinho, para cada íon que se move permanece uma carga negativa descompensada que faz com que o lúmen do túbulo se torne negativo em relação ao interstício. Ou seja, uma diferença de potencial transepitelial é criada com a luz negativa.

Esta negatividade da luz favorece a saída do K + que, devido à sua maior concentração na célula, e a negatividade da luz é secretada para o lúmen do túbulo para ser finalmente excretado. É essa atividade de reabsorção de Na + e secreção de K + que é regulada pela ação da aldosterona.

A aldosterona presente no sangue e liberada da zona glomerular em resposta à ação da angiotensina II, ou à hipercalemia, penetra nas células principais e se liga ao seu receptor intracitoplasmático.

Esse complexo atinge o núcleo e promove a transcrição de genes cuja expressão acabará aumentando a síntese e a atividade das bombas Na + / K +, canais epiteliais de Na + e canais ROMK K +, além de outras proteínas. Resposta que terá como efeito global a retenção de Na + no organismo e o aumento da excreção urinária de K +.

Referências

1. Ganong WF: The Adrenal Medulla & Adrenal Cortex, 25ª ed. Nova York, McGraw-Hill Education, 2016.
2. Guyton AC, Hall JE: Adrenocortical Hormones, em Textbook of Medical Physiology, 13ª ed, AC Guyton, JE Hall (eds). Philadelphia, Elsevier Inc., 2016.
3. Lang F, Verrey F: Hormone, em Physiologie des Menschen mit Pathophysiologie, 31 a ed, RF Schmidt et al (eds). Heidelberg, Springer Medizin Verlag, 2010.
4. Voigt K: Endokrines System, In: Physiologie, 6ª ed; R Klinke et al (eds). Stuttgart, Georg Thieme Verlag, 2010.
5. Widmaier EP, Raph H e Strang KT: Female Reproductive Physiology, em Vander Human Physiology: The Mechanisms of Body Function, 13th ed; EP Widmaier et al (eds). Nova York, McGraw-Hill, 2014.