LACTOFERRINA: ESTRUTURA E FUNÇÕES - BIOLOGIA - 2025

A lactoferrina, também conhecida como apolactoferrina ou lactotransferrina, é uma glicoproteína produzida por muitas espécies de mamíferos com a capacidade de se ligar e transferir íons de ferro (Fe3 +). É encontrada em grande parte dos fluidos corporais e está relacionada à proteína plasmática de ligação ao ferro conhecida como "transferrina".

Foi isolada em 1939 por Sorensen e Sorensen do leite bovino e, quase 30 anos depois, em 1960, Johannson determinou sua presença no leite humano (seu nome deriva de sua classificação como a proteína ligante de ferro mais abundante no leite).

Estrutura da lactoferrina (Fonte: Lijealso via Wikimedia Commons)

Pesquisas posteriores identificaram a lactoferrina em outras secreções de glândulas exócrinas, como bile, suco pancreático e secreções do intestino delgado, bem como nos grânulos secundários dos neutrófilos, células plasmáticas pertencentes ao sistema imunológico.

Esta proteína também é encontrada nas lágrimas, saliva, sêmen, fluidos vaginais, secreções brônquicas e nasais e na urina, embora seja particularmente abundante no leite (é a segunda proteína com maior concentração depois da caseína) e colostro.

Embora inicialmente fosse considerada simplesmente uma proteína com atividade bacteriostática no leite, é uma proteína com uma ampla variedade de funções biológicas, embora nem todas tenham a ver com sua capacidade de transferir íons de ferro.

Estrutura da lactoferrina

A lactoferrina, como citado, é uma glicoproteína com peso molecular em torno de 80 kDa, que é composta por 703 resíduos de aminoácidos cuja sequência possui grande homologia entre diferentes espécies. É uma proteína básica, com carga positiva e ponto isoelétrico entre 8 e 8,5.

Lóbulo N e lóbulo C

É composto de uma única cadeia polipeptídica que é dobrada para formar dois lóbulos simétricos chamados lóbulo N (resíduos 1-332) e lóbulo C (resíduos 344-703) que compartilham homologia de 33-41% um com o outro.

Tanto o lóbulo N como o lóbulo C são constituídos por folhas dobradas em β e hélices alfa, que constituem dois domínios por lóbulo, domínio I e domínio II (C1, C2, N1 e N2).

Ambos os lóbulos são conectados por uma região de "dobradiça" que é formada por uma hélice alfa entre os resíduos 333 e 343, proporcionando maior flexibilidade molecular à proteína.

A análise da sequência de aminoácidos desta proteína revela um grande número de locais potenciais para glicosilação. O grau de glicosilação é altamente variável e determina a resistência à atividade da protease ou a um pH consideravelmente baixo. O sacarídeo mais comum em sua porção de carboidrato é a manose, com cerca de 3% de açúcares hexose e 1% de hexosaminas.

Cada lóbulo da lactoferrina é capaz de se ligar reversivelmente a dois íons metálicos, ferro (Fe2 +, Fe3 +), cobre (Cu2 +), zinco (Zn2 +), cobalto (Co3 +) ou manganês (Mn2 +), em sinergia com um íon bicarbonato.

Outras moléculas

Também pode se ligar, embora com menor afinidade, a outras moléculas, como lipopolissacarídeos, glicosaminoglicanos, DNA e heparina.

Quando a proteína está ligada a dois íons de ferro, é conhecida como hololactoferrina, enquanto na sua forma "livre" é chamada de apolactoferrina e quando está ligada a apenas um átomo de ferro é conhecida como lactoferrina monoférrica.

A apolactoferrina tem conformação aberta, enquanto a hololactoferrina tem configuração fechada, tornando-a mais resistente à proteólise.

Outras formas de lactoferrina

Alguns autores descrevem a existência de três isoformas da lactoferrina: α, β e γ. A forma lactoferrina-α é denotada como aquela com capacidade de ligação ao ferro e nenhuma atividade de ribonuclease. As formas lactoferrina-β e lactoferrina-γ têm atividade ribonuclease, mas não são capazes de se ligar a íons metálicos.

Recursos

A lactoferrina é uma glicoproteína com uma afinidade muito maior para a ligação do ferro do que a transferrina, uma proteína transportadora de ferro no plasma sanguíneo, que lhe dá a capacidade de ligar íons de ferro em uma ampla gama de pH.

Dado que tem uma carga líquida positiva e está distribuída em vários tecidos, é uma proteína multifuncional que está envolvida em várias funções fisiológicas, tais como:

- Regulação da absorção intestinal de ferro

- Processos de resposta imunológica

- Os mecanismos antioxidantes do corpo

- Atua como um agente anticarcinogênico e antiinflamatório

- É um agente protetor contra infecções microbianas

- Funciona como um fator de transcrição

- Está envolvido na inibição de proteases

- É uma proteína antiviral, antifúngica e antiparasitária

- Também atua como pró-coagulante e tem atividade ribonuclease

- É um fator de crescimento ósseo.

Representação estrutural da lactoferrina e um sideróforo de E. coli (Fonte: W. Henley via Wikimedia Commons)

Em relação ao combate às infecções microbianas, a lactoferrina atua de duas formas:

- Seqüestrar ferro nos locais de infecção (o que causa uma deficiência nutricional em microrganismos infecciosos, agindo como bacteriostático) ou

- Interagir diretamente com o agente infeccioso, que pode causar lise celular.

Usos farmacológicos

A lactoferrina pode ser obtida diretamente por meio da purificação do leite de vaca, mas outros sistemas modernos baseiam-se na sua produção como proteína recombinante em diferentes organismos com crescimento fácil, rápido e econômico.

Como um composto ativo em alguns medicamentos, essa proteína é usada no tratamento de úlceras estomacais e intestinais, bem como diarréia e hepatite C.

É utilizado contra infecções de origem bacteriana e viral e, além disso, é utilizado como estimulante do sistema imunológico para a prevenção de algumas doenças, como o câncer.

Fontes de lactoferrina no corpo humano

A expressão dessa proteína pode ser detectada inicialmente nas fases de duas e quatro células do desenvolvimento embrionário e depois na fase de blastocisto, até o momento da implantação.

Posteriormente, é evidenciado nos neutrófilos e nas células epiteliais dos sistemas digestivo e reprodutivo em formação.

A síntese desta proteína é realizada no epitélio mieloide e secretor. Em um ser humano adulto, os níveis mais elevados de expressão da lactoferrina são detectados no leite materno e no colostro.

Também pode ser encontrado em muitas secreções mucosas, como fluidos uterinos, seminais e vaginais, saliva, bile, suco pancreático, secreções do intestino delgado, secreções nasais e lágrimas. Foi descoberto que os níveis desta proteína mudam durante a gravidez e durante o ciclo menstrual nas mulheres.

No ano 2000, foi determinada a produção de lactoferrina nos rins, onde é expressa e secretada através dos túbulos coletores, podendo ser reabsorvida na porção distal dos mesmos.

A maior parte da lactoferrina plasmática em humanos adultos vem de neutrófilos, onde é armazenada em grânulos secundários específicos e em grânulos terciários (embora em concentrações mais baixas).

Referências

1. Adlerova, L., Bartoskova, A., & Faldyna, M. (2008). Lactoferrina: uma revisão. Veterinarni Medicina, 53 (9), 457-468.
2. Berlutti, F., Pantanella, F., Natalizi, T., Frioni, A., Paesano, R., Polimeni, A., & Valenti, P. (2011). Propriedades antivirais da lactoferrina - uma molécula de imunidade natural. Molecules, 16 (8), 6992-7018.
3. Brock, J. (1995). Lactoferrina: uma proteína imunorreguladora multifuncional? Immunology today, 16 (9), 417-419.
4. Brock, JH (2002). A fisiologia da lactoferrina. Biochemistry and Cell Biology, 80 (1), 1-6.
5. González-Chávez, SA, Arévalo-Gallegos, S., & Rascón-Cruz, Q. (2009). Lactoferrina: estrutura, função e aplicações. Jornal internacional de agentes antimicrobianos, 33 (4), 301-e1.
6. Levay, PF, & Viljoen, M. (1995). Lactoferrina: uma revisão geral. Haematologica, 80 (3), 252-267.
7. Naot, D., Gray, A., Reid, IR, & Cornish, J. (2005). Lactoferrina - um novo fator de crescimento ósseo. Clinical Medicine & Research, 3 (2), 93-101.
8. Sanchez, L., Calvo, M., & Brock, JH (1992). Papel biológico da lactoferrina. Arquivos de doenças na infância, 67 (5), 657.